QL1706とベバシズマブおよびRALOX HAICを併用したVp3/Vp4門脈腫瘍栓を有する肝細胞癌に対する治療

組み入れ基準：

1. 自発的にインフォームド・コンセントに署名すること。
2. 年齢が18歳以上で、男女ともに適格であること。
3. 臨床的または病理学的に肝細胞癌（HCC）が確認されており、HCCに対する事前の全身的抗腫瘍治療（分子標的療法、全身化学療法、抗PD-1/PD-L1/CTLA-4モノクローナル抗体などの免疫療法を含むがこれらに限定されない）を受けていないこと。
4. 門脈腫瘍血栓（PVTT）のType VP3またはVP4を合併していること。
5. スクリーニング期間中の画像検査により、RECIST v1.1基準に従って少なくとも1つの測定可能な標的病変が確認されていること。 測定可能な病変は、放射線療法などの局所治療を受けていないこと（以前の局所治療領域内の病変でも、疾患の進行が確認された場合は標的病変として選択可能）。
6. Child-Pughスコアが7点以下（Child-Pugh分類A-B）であること。
7. 肝腫瘍の最大径が7cm以上であること。
8. ECOG performance statusが0から1であること。
9. 予想生存期間が12週間以上であること。
10. 主要臓器の機能が以下の要件を満たしていること：

絶対好中球数（ANC）≥ 1.5×10⁹/L；血小板数 ≥ 50×10⁹/L；ヘモグロビン ≥ 90 g/L；血清アルブミン ≥ 29 g/L；ビリルビン ≤ 2 × 正常上限（ULN）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ 5 × ULN、アルカリホスファターゼ（AKP） ≤ 5 × ULN；血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN、またはCockcroft-Gault式で計算したクレアチニンクリアランス（CrCl） ≥ 50 mL/min；11.生殖能力のある適格患者（男性および女性）は、試験期間中および最終投与後少なくとも180日間、パートナーとともに確実な避妊法（ホルモン法、バリア法、禁欲）を使用することに同意すること。妊娠可能な女性患者は、最初の試験薬投与の7日前に血清妊娠検査が陰性であること。

除外基準：

1. 組織学的または細胞学的に確認された線維板状肝細胞癌、肉腫様肝細胞癌、胆管細胞癌、混合型肝細胞癌など。
2. 活動性自己免疫疾患、または再発の可能性がある自己免疫疾患の既往歴（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない［ホルモン補充療法のみで病状がコントロール可能な患者は除外しない］）。注：全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、インスリン療法下で血糖コントロール良好な1型糖尿病、または小児期に完全寛解し成人期に介入を必要としない喘息の患者は組み入れ可能。気管支拡張薬による医学的介入を必要とする喘息の患者は不適格。
3. 最初の試験薬投与の2週間以内に、免疫抑制目的で免疫抑制剤または全身ホルモン療法（プレドニゾン > 10 mg/日または同等量の他のホルモン）が投与されたこと。
4. 現在の間質性肺炎または間質性肺疾患、ホルモン療法を必要とした間質性肺炎または間質性肺疾患の既往歴、または免疫関連肺毒性の判断と管理を妨げる可能性のあるその他の肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、じん肺、薬剤性肺炎、特発性肺炎。スクリーニングCTで活動性肺炎の所見がある患者、または肺機能が重度に障害されている患者は除外。放射線照射野内の放射線肺炎は許容。
5. 確認された活動性肺結核。活動性肺結核が疑われる被験者については、胸部画像、喀痰検査、臨床症状および徴候に基づいて確定診断を行うこと。
6. 試験薬の有効成分または添加剤に対する既知の過敏症、または他のモノクローナル抗体または抗血管新生標的薬に対する重度の過敏症の既往歴。
7. 中枢神経系（CNS）転移または肝性脳症の既知の既往歴。
8. 同種幹細胞移植または固形臓器移植の既往歴。
9. 臨床症状を伴う中等度から重度の腹水で、治療的穿刺またはドレナージを必要とするもの（画像で少量の腹水のみが認められ臨床症状のない患者を除く）、またはコントロール不良の中～大量の胸水または心嚢液貯留。
10. 重度の心血管・脳血管疾患、以下を含むがこれらに限定されない：

（1）重度の心調律または伝導異常（臨床的介入を必要とする心室性または上室性不整脈、Ⅱ-Ⅲ度房室ブロックなど）、QTcF間隔 ≥ 450 ms（男性）またはQTcF間隔 ≥ 470 ms（女性）（スクリーニング時QTcF間隔異常の場合は、少なくとも5分間隔で2回追加測定し平均値を採用）、不安定狭心症など。（2）最初の試験薬投与の6か月以内の急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）またはその他のGrade 3以上の心血管・脳血管イベント。（3）ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類 ≥ II度または左室駆出率（LVEF） < 50％。（4）コントロール不良の高血圧（2種類以上の降圧薬治療後も収縮期血圧 ≥ 160 mmHgおよび/または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg）。11.凝固機能障害（INR > 2.0、プロトロンビン時間（PT）が6秒以上延長）、明らかな出血傾向またはその他の主要な凝固障害の証拠：最初の試験薬投与の2週間以内の臨床的に有意な喀血または原因を問わない腫瘍出血；最初の試験薬投与の6か月以内の血栓症または塞栓症の既往歴；最初の試験薬投与の2週間以内の治療的抗凝固療法（低分子ヘパリンを除く）；または最初の試験薬投与の10日前以内の抗血小板療法（アスピリン > 325 mg/日、クロピドグレル > 75 mg/日、ジピリダモール、チクロピジン、シロスタゾールなど）、または長期的な抗血小板療法を必要とする患者；大血管、気道または中縦隔に浸潤し出血リスクが高い転移病変を有する患者。12.最初の試験薬投与の6か月以内の門脈圧亢進症による食道または胃静脈瘤出血の既往歴；最初の試験薬投与の3か月以内の内視鏡で確認された重度の静脈瘤；または門脈圧亢進症の証拠（画像で検出された脾腫を含む）があり、試験責任医師が出血リスクが高いと評価した場合（出血リスクのある中等度から重度の食道胃静脈瘤、活動性の局所消化性潰瘍、持続的な便潜血陽性を含み、「赤色徴候」のある患者を除外するため胃内視鏡検査が必要。胃内視鏡で「赤色徴候」の既往歴がある患者は除外）。13.最初の試験薬投与の3か月以内の輸血、手術または局所治療、および持続的な薬物療法を必要とする生命を脅かす出血イベント。14.最初の試験薬投与の6か月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔または腹部膿瘍の既往歴。15.最初の試験薬投与の6か月以内の腸閉塞の既往歴および/または胃腸閉塞の臨床徴候または症状（原疾患に関連する不全閉塞、または定期的な経静脈的水分補給、経静脈栄養または経管栄養を必要とするものを含む）。16.重度の未治癒創傷、活動性潰瘍または未治療骨折。17.尿検査で尿蛋白 ≥ ++が認められ、確認された24時間尿蛋白排泄量 > 1.0 g。18.最初の試験薬投与の4週間以内の重度の感染症（感染症による入院、菌血症または重度の肺炎合併症を含むがこれらに限定されない）；最初の試験薬投与の2週間以内の経口または静脈内治療的抗菌薬を必要とする活動性感染症（予防的抗菌薬投与中の患者、例えば尿路感染症予防または慢性閉塞性肺疾患急性増悪予防のため、は適格）；薬剤投与の7日前以内の原因不明の発熱 ≥ 38.5℃、またはベースライン白血球数 > 15×10⁹/L。19.先天性または後天性免疫不全（HIV感染患者など）、または確認された活動性梅毒感染。20.最初の試験薬投与の5年以内のHCC以外の他の悪性腫瘍の既往歴、または併存する悪性腫瘍。以下の治癒した限局性腫瘍の患者は組み入れ可能：皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内癌、子宮頸部上皮内癌、乳房上皮内癌など。21.最初の試験薬投与の4週間以内の肝臓手術、HCCに対する局所治療または試験薬治療；最初の試験薬投与の2週間以内の抗HCC効果のある漢方薬製剤の投与；または前治療による有害反応（脱毛を除く）が ≤ Grade 1（NCI-CTCAE v5.0に基づく）まで回復していないこと。22.最初の試験薬投与の2週間以内の免疫調節効果のある薬剤（インターフェロン、インターロイキンを含むがこれらに限定されない）の投与。23.最初の試験薬投与の4週間以内の他の臨床試験への参加および他の試験薬の投与。24.最初の試験薬投与の4週間以内の生ワクチンの投与、または試験治療中または最終試験薬投与後90日以内にそのようなワクチン接種が必要と予想されること。25.最初の試験薬投与の4週間以内の大手術（診断目的を除く）、または試験期間中に大手術が予定されていること（大手術は、全身麻酔下で行われ、試験薬治療開始前に少なくとも3週間の回復期間を必要とする手術と定義）；最初の試験薬投与の7日前以内の組織生検またはその他の小手術（静脈内投与のための静脈カテーテル挿入を除く）。26.妊娠中または授乳中の女性、または避妊措置を拒否する妊娠可能な女性。27.試験責任医師が研究結果に影響を与える、または研究の強制早期終了につながると判断したその他の要因（アルコール依存、薬物乱用、併用治療を必要とするその他の重度の疾患（精神疾患を含む）、重度の異常検査値、患者の安全性に影響を与える可能性のある家族/社会的要因）。