QL1706 w połączeniu z bewacizumabem i RALOX HAIC w przypadku raka wątrobowokomórkowego z PVTT Vp3/Vp4

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody;
2. Wiek ≥ 18 lat, kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Klinicznie lub patologicznie potwierdzony rak wątrobowokomórkowy (HCC), bez wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego HCC (w tym, ale nie ograniczając się do terapii celowanej molekularnie, chemioterapii ogólnoustrojowej, immunoterapii, takiej jak przeciwciała monoklonalne anty-PD-1/PD-L1/CTLA-4, itp.);
4. Powikłany zakrzepicą nowotworową żyły wrotnej typu VP3 lub VP4 (PVTT);
5. Potwierdzenie co najmniej jednej mierzalnej zmiany docelowej w badaniu obrazowym w okresie przesiewowym zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Mierzalne zmiany nie powinny być poddane miejscowemu leczeniu, takiemu jak radioterapia (zmiany w obszarze wcześniejszego miejscowego leczenia również mogą być wybrane jako zmiany docelowe, jeśli potwierdzono progresję choroby);
6. Wynik Child-Pugh ≤ 7 punktów (klasa Child-Pugh A-B);
7. Maksymalna średnica guza wątroby ≥ 7 cm;
8. Stan sprawności ECOG 0 do 1;
9. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni;
10. Funkcja ważnych narządów spełniająca następujące wymagania:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Liczba płytek krwi ≥ 50×10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Albumina surowicy ≥ 29 g/L; Bilirubina ≤ 2 × górna granica normy (ULN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × ULN, fosfataza alkaliczna (AKP) ≤ 5 × ULN; Kreatynina surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 mL/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta; 11. Kwalifikujący się pacjenci z potencjałem rozrodczym (mężczyźni i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (hormonalnej, barierowej lub abstynencji) ze swoimi partnerami podczas badania i przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony włókniakowaty rak wątrobowokomórkowy, rakowiaki wątroby, rak dróg żółciowych, mieszany rak wątrobowokomórkowy, itp.;
2. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej z potencjałem nawrotu (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy [pacjenci, których stan jest kontrolowany tylko za pomocą hormonalnej terapii zastępczej, nie są wykluczeni]); Uwaga: Pacjenci z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie), cukrzycą typu 1 z dobrą kontrolą glikemii pod insulinoterapią lub astmą, która osiągnęła całkowitą remisję w dzieciństwie i nie wymaga interwencji w wieku dorosłym, kwalifikują się do włączenia; pacjenci z astmą wymagającą interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela nie kwalifikują się.
3. Podawanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celach immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego (dawka > 10 mg/dzień prednizonu lub równoważna dawka innych hormonów);
4. Obecne śródmiąższowe zapalenie płuc lub choroba śródmiąższowa płuc, historia śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc wymagającej terapii hormonalnej, lub inne włóknienie płuc, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica płuc, zapalenie płuc związane z lekami, idiopatyczne zapalenie płuc, które może zakłócać ocenę i leczenie immunologicznej toksyczności płucnej; pacjenci z dowodami aktywnego zapalenia płuc w TK przesiewowym lub ciężkim upośledzeniem czynności płuc są wykluczeni. Dopuszczalne jest popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania;
5. Potwierdzona aktywna gruźlica płuc. Dla osób z podejrzeniem aktywnej gruźlicy płuc, ostateczna diagnoza powinna być postawiona na podstawie obrazowania klatki piersiowej, badania plwociny oraz objawów i oznak klinicznych;
6. Znana nadwrażliwość na składniki aktywne lub substancje pomocnicze leków badawczych lub historia ciężkiej nadwrażliwości na jakiekolwiek inne przeciwciało monoklonalne lub leki celowane antyangiogenne;
7. Znana historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub encefalopatii wątrobowej;
8. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu stałego;
9. Umiarkowany do ciężkiego wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi terapeutycznej paracentezy lub drenażu (z wyjątkiem pacjentów z tylko niewielką ilością wodobrzusza widoczną w obrazowaniu bez objawów klinicznych), lub niekontrolowany umiarkowany do dużego wysięk opłucnowy lub osierdziowy;
10. Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do:

(1) Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca (np. arytmie komorowe lub nadkomorowe wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II–III), odstęp QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni) lub QTcF ≥ 470 ms (kobiety) (jeśli odstęp QTcF jest nieprawidłowy w przesiewie, należy wykonać dwa dodatkowe testy w odstępie co najmniej 5 minut i przyjąć średnią wartość); niestabilna dławica piersiowa, itp.; (2) Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 i wyższego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; (3) Klasyfikacja czynności serca według New York Heart Association (NYHA) ≥ stopień II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; (4) Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg po leczeniu dwoma lub więcej lekami przeciwnadciśnieniowymi); 11. Zaburzenia krzepnięcia (INR > 2,0, czas protrombinowy (PT) wydłużony o ponad 6 sekund), z wyraźną skłonnością do krwawień lub innymi dowodami poważnych zaburzeń krzepnięcia: klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; historia zakrzepicy lub zatorowości w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; terapeutyczna terapia przeciwzakrzepowa (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; lub terapia przeciwpłytkowa (np. aspiryna > 325 mg/dzień, klopidogrel > 75 mg/dzień, dipirydamol, tiklopidyna, cilostazol) w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, lub pacjenci wymagający długotrwałej terapii przeciwpłytkowej; pacjenci z przerzutami naciekającymi duże naczynia krwionośne, drogi oddechowe lub śródpiersie środkowe z istotnym ryzykiem krwawienia; 12. Historia krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka spowodowanego nadciśnieniem wrotnym w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; potwierdzone ciężkie żylaki w endoskopii w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; lub dowody nadciśnienia wrotnego (w tym powiększenie śledziony wykryte w obrazowaniu) z wysokim ryzykiem krwawienia ocenionym przez badacza (w tym umiarkowane do ciężkich żylaki przełyku i żołądka z ryzykiem krwawienia, aktywna miejscowa wrzód trawienny, i utrzymująca się dodatnia krew utajona w kale, co wymaga gastroskopii do wykluczenia pacjentów z "objawami czerwieni". Pacjenci z historią "objawów czerwieni" w gastroskopii są wykluczeni); 13. Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, w tym wymagające transfuzji krwi, operacji lub leczenia miejscowego, i ciągłej terapii lekowej; 14. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia brzusznego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; 15. Historia niedrożności jelit i/lub klinicznych oznak lub objawów niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, w tym niepełna niedrożność związana z chorobą podstawową lub wymagająca rutynowego pozajelitowego nawadniania, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik; 16. Ciężkie niezagojone rany, aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania; 17. Badanie moczu wykazujące białkomocz ≥ ++ z potwierdzonym wydalaniem białka w moczu 24-godzinnym > 1,0 g; 18. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego (w tym, ale nie ograniczając się do hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc); aktywna infekcja wymagająca doustnej lub dożylnej terapii antybiotykowej w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne, np. w celu zapobiegania infekcji dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, kwalifikują się); niewyjaśniona gorączka ≥ 38,5°C w ciągu 7 dni przed podaniem leku, lub wyjściowa liczba białych krwinek > 15×10⁹/L; 19. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. pacjenci zakażeni HIV), lub potwierdzona aktywna infekcja kiły; 20. Historia innych nowotworów złośliwych oprócz HCC w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego lub współistniejących nowotworów złośliwych. Pacjenci z następującymi wyleczonymi miejscowymi guzami kwalifikują się do włączenia: rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi, itp.; 21. Chirurgia wątroby, miejscowe leczenie HCC lub terapia lekiem badawczym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; podawanie preparatów tradycyjnej medycyny chińskiej o działaniu przeciw-HCC w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; lub toksyczne reakcje spowodowane wcześniejszym leczeniem (z wyjątkiem łysienia), które nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 (wg NCI-CTCAE v5.0); 22. Podawanie leków o działaniu immunomodulującym (w tym, ale nie ograniczając się do interferonu, interleukiny) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; 23. Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych i podawanie innych leków badawczych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; 24. Podawanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, lub przewidywana potrzeba takiego szczepienia podczas leczenia badawczego lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego; 25. Duża operacja (z wyjątkiem celów diagnostycznych) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, lub przewidywana duża operacja w okresie badania (duża operacja jest definiowana jako operacja wykonana w znieczuleniu ogólnym, która wymaga okresu rekonwalescencji co najmniej 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lekiem badawczym); biopsja tkanki lub inne drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, z wyjątkiem cewnikowania żylnego do wlewu dożylnego; 26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety w wieku rozrodczym, które odmawiają stosowania środków antykoncepcyjnych; 27. Inne czynniki ocenione przez badacza, które mogą wpłynąć na wyniki badania lub prowadzić do przymusowego przedwczesnego zakończenia badania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne ciężkie choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, ciężkie nieprawidłowe wyniki laboratoryjne, lub czynniki rodzinne/społeczne, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta.