QL1706 en combinación con Bevacizumab y RALOX HAIC para el carcinoma hepatocelular con PVTT Vp3/Vp4

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. Edad ≥ 18 años, son elegibles tanto sujetos masculinos como femeninos;
3. Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado clínica o patológicamente, sin terapia sistémica antitumoral previa para CHC (incluyendo, pero no limitado a, terapia dirigida molecular, quimioterapia sistémica, inmunoterapia como anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4, etc.);
4. Complicado con trombosis tumoral de vena porta (TVP) tipo VP3 o VP4;
5. Confirmación de al menos una lesión objetivo medible mediante examen de imagen durante el período de cribado según los criterios RECIST v1.1. Las lesiones medibles no deben haber recibido tratamiento local como radioterapia (también se pueden seleccionar lesiones dentro del área de tratamiento local previo como lesiones objetivo si se confirma progresión de la enfermedad);
6. Puntuación Child-Pugh ≤ 7 puntos (clase A-B de Child-Pugh);
7. Diámetro máximo del tumor hepático ≥ 7 cm;
8. Estado funcional ECOG de 0 a 1;
9. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
10. Función de órganos vitales que cumpla los siguientes requisitos:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥ 50×10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Albúmina sérica ≥ 29 g/L; Bilirrubina ≤ 2 × límite superior de normalidad (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × LSN, fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5 × LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault; 11. Los pacientes elegibles con potencial reproductivo (hombres y mujeres) deben acordar usar un método anticonceptivo confiable (hormonal, de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 180 días después de la última dosis; las pacientes femeninas con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera administración del medicamento en estudio.

Criterios de exclusión:

1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular mixto, etc., confirmado histológica o citológicamente;
2. Enfermedad autoinmune activa, o antecedente de enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia (incluyendo, pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [no se excluyen pacientes cuya condición es controlable solo con terapia de reemplazo hormonal]); Nota: Son elegibles para inclusión pacientes con enfermedades dermatológicas que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis, alopecia), diabetes tipo 1 con buen control glucémico bajo terapia con insulina, o asma que logró remisión completa en la infancia y no requiere intervención en la edad adulta; son inelegibles pacientes con asma que requiere intervención médica con broncodilatadores.
3. Administración de inmunosupresores o terapia hormonal sistémica con fines inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio (dosis > 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otras hormonas);
4. Neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual, antecedente de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirió terapia hormonal, u otra fibrosis pulmonar, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática que pueda interferir con el juicio y manejo de toxicidad pulmonar relacionada con inmunidad; se excluyen pacientes con evidencia de neumonía activa en la TC de cribado o deterioro severo de la función pulmonar. Se permite neumonitis por radiación dentro del campo de radiación;
5. Tuberculosis pulmonar activa confirmada. Para sujetos con sospecha de tuberculosis pulmonar activa, se realizará un diagnóstico definitivo basado en imágenes torácicas, examen de esputo, y síntomas y signos clínicos;
6. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes activos o excipientes de los medicamentos en estudio, o antecedente de hipersensibilidad severa a cualquier otro anticuerpo monoclonal o fármacos dirigidos antiangiogénicos;
7. Antecedente conocido de metástasis del sistema nervioso central (SNC) o encefalopatía hepática;
8. Antecedente de trasplante alogénico de células madre o trasplante de órgano sólido;
9. Ascitis moderada a severa con síntomas clínicos que requieran paracentesis o drenaje terapéutico (excepto pacientes con solo pequeña cantidad de ascitis mostrada por imagen sin síntomas clínicos), o derrame pleural moderado a grande no controlado o derrame pericárdico;
10. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares severas, incluyendo pero no limitado a:

(1) Anormalidades severas del ritmo o conducción cardíaca (p. ej., arritmias ventriculares o supraventriculares que requieran intervención clínica, bloqueo auriculoventricular grado Ⅱ-Ⅲ), intervalo QTcF ≥ 450 ms (hombres) o intervalo QTcF ≥ 470 ms (mujeres) (si el intervalo QTcF es anormal en el cribado, se realizarán dos pruebas adicionales con un intervalo de al menos 5 minutos, y se tomará el valor promedio); angina inestable, etc.; (2) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 y superiores dentro de los 6 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio; (3) Clasificación de función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥ grado II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; (4) Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después del tratamiento con dos o más fármacos antihipertensivos); 11. Disfunción de la coagulación (INR > 2,0, tiempo de protrombina (TP) prolongado más de 6 segundos), con tendencia hemorrágica evidente u otra evidencia de trastornos mayores de la coagulación: hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral de cualquier causa dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; antecedente de trombosis o embolia dentro de los 6 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio; terapia anticoagulante terapéutica (excepto heparina de bajo peso molecular) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; o terapia antiplaquetaria (p. ej., aspirina > 325 mg/día, clopidogrel > 75 mg/día, dipiridamol, ticlopidina, cilostazol) dentro de los 10 días previos a la primera administración del medicamento en estudio, o pacientes que requieran terapia antiplaquetaria a largo plazo; pacientes con lesiones metastásicas que invaden grandes vasos sanguíneos, vías respiratorias o mediastino medio con riesgo significativo de sangrado; 12. Antecedente de sangrado por várices esofágicas o gástricas causado por hipertensión portal dentro de los 6 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio; várices severas confirmadas por endoscopia dentro de los 3 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio; o evidencia de hipertensión portal (incluyendo esplenomegalia detectada por imagen) con alto riesgo de sangrado evaluado por el investigador (incluyendo várices esofagogástricas moderadas a severas con riesgo de sangrado, úlcera péptica local activa, y sangre oculta en heces persistentemente positiva, que requieren gastroscopia para excluir pacientes con "signos rojos". Se excluyen pacientes con antecedente de "signos rojos" en gastroscopia); 13. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal dentro de los 3 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio, incluyendo aquellos que requieran transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local, y terapia farmacológica continua; 14. Antecedente de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio; 15. Antecedente de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la primera administración del medicamento en estudio, incluyendo obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad primaria o que requiera hidratación parenteral rutinaria, nutrición parenteral o alimentación por sonda; 16. Heridas severas no cicatrizadas, úlceras activas o fracturas no tratadas; 17. Análisis de orina que muestre proteína en orina ≥ ++ con excreción de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g; 18. Infección severa dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio (incluyendo, pero no limitado a, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía severa); infección activa que requiera antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio (son elegibles pacientes que reciban antibióticos profilácticos, p. ej., para prevención de infección del tracto urinario o exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica); fiebre inexplicable ≥ 38,5℃ dentro de los 7 días previos a la administración del medicamento, o recuento de leucocitos basal > 15×10⁹/L; 19. Inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., pacientes infectados por VIH), o infección activa por sífilis confirmada; 20. Antecedente de otros tumores malignos excepto CHC dentro de los 5 años previos a la primera administración del medicamento en estudio o tumores malignos concurrentes. Son elegibles para inclusión pacientes con los siguientes tumores localizados curados: carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama, etc.; 21. Cirugía hepática, tratamiento local para CHC o terapia con fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; administración de preparados de medicina tradicional china con efectos anti-CHC dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; o reacciones tóxicas causadas por tratamiento previo (excepto alopecia) que no se hayan recuperado a ≤ grado 1 (según NCI-CTCAE v5.0); 22. Administración de fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo, pero no limitado a, interferón, interleucina) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; 23. Participación en otros estudios clínicos y administración de otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio; 24. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio, o necesidad anticipada de dicha vacunación durante el tratamiento del estudio o dentro de los 90 días después de la última administración del medicamento en estudio; 25. Cirugía mayor (excepto con fines diagnósticos) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del medicamento en estudio, o cirugía mayor anticipada durante el período del estudio (se define cirugía mayor como cirugía realizada bajo anestesia general que requiera un período de recuperación de al menos 3 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco en estudio); biopsia de tejido u otros procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días previos a la primera administración del medicamento en estudio, excepto cateterismo venoso para infusión intravenosa; 26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres con potencial de embarazo que se nieguen a tomar medidas anticonceptivas; 27. Otros factores considerados por el investigador que puedan afectar los resultados del estudio o llevar a la terminación forzada temprana del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades severas (incluyendo enfermedad mental) que requieran tratamiento combinado, pruebas de laboratorio severamente anormales, o factores familiares/sociales que puedan afectar la seguridad del paciente.