QL1706 в комбинации с бевацизумабом и RALOX HAIC для гепатоцеллюлярной карциномы с Vp3/V4 PVTT

Критерии включения:

1. Добровольное подписание информированного согласия;
2. Возраст ≥ 18 лет, подходят как мужские, так и женские субъекты;
3. Клинически или патологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), без предшествующей системной противоопухолевой терапии для ГЦК (включая, но не ограничиваясь молекулярной таргетной терапией, системной химиотерапией, иммунотерапией, такой как анти-PD-1/PD-L1/CTLA-4 моноклональные антитела и т.д.);
4. Осложнение портальной венозной опухолевой тромбозой (ПВОТ) типа VP3 или VP4;
5. Подтверждение наличия как минимум одного измеримого целевого поражения по данным визуализационного исследования в период скрининга в соответствии с критериями RECIST v1.1. Измеримые поражения не должны были получать местное лечение, такое как лучевая терапия (поражения в области предыдущего местного лечения также могут быть выбраны в качестве целевых поражений, если подтверждена прогрессия заболевания);
6. Оценка по Child-Pugh ≤ 7 баллов (класс A-B по Child-Pugh);
7. Максимальный диаметр опухоли печени ≥ 7 см;
8. Общее состояние по шкале ECOG от 0 до 1;
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;
10. Функция жизненно важных органов, соответствующая следующим требованиям:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1.5×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л; гемоглобин ≥ 90 г/л; сывороточный альбумин ≥ 29 г/л; билирубин ≤ 2 × верхний предел нормы (ВПН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × ВПН, щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВПН; сывороточный креатинин ≤ 1.5 × ВПН или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта; 11.Подходящие пациенты с репродуктивным потенциалом (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежный метод контрацепции (гормональный, барьерный метод или воздержание) со своими партнерами во время испытания и в течение как минимум 180 дней после последней дозы; женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома, саркоматоидная гепатоцеллюлярная карцинома, холангиоцеллюлярная карцинома, смешанная гепатоцеллюлярная карцинома и т.д.;
2. Активное аутоиммунное заболевание или история аутоиммунного заболевания с потенциалом рецидива (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [пациенты, чье состояние контролируется только заместительной гормональной терапией, не исключаются]); Примечание: Пациенты с дерматологическими заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция), сахарным диабетом 1 типа с хорошим гликемическим контролем на инсулинотерапии, или астмой, достигшей полной ремиссии в детстве и не требующей вмешательства во взрослом возрасте, подходят для включения; пациенты с астмой, требующей медицинского вмешательства с бронходилататорами, не подходят.
3. Применение иммунодепрессантов или системной гормональной терапии в иммуносупрессивных целях в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата (доза > 10 мг/день преднизона или эквивалентная доза других гормонов);
4. Текущая интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, история интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, требующего гормональной терапии, или другой легочный фиброз, организующая пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония, которые могут мешать оценке и лечению иммуноопосредованной легочной токсичности; пациенты с признаками активной пневмонии на КТ скрининга или тяжелым нарушением функции легких исключаются. Лучевой пневмонит в пределах поля облучения разрешен;
5. Подтвержденный активный туберкулез легких. Для субъектов с подозрением на активный туберкулез легких окончательный диагноз должен быть установлен на основе визуализации грудной клетки, исследования мокроты, клинических симптомов и признаков;
6. Известная гиперчувствительность к активным ингредиентам или вспомогательным веществам исследуемых препаратов или история тяжелой гиперчувствительности к любым другим моноклональным антителам или антиангиогенным таргетным препаратам;
7. Известная история метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или печеночной энцефалопатии;
8. История аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации твердых органов;
9. Умеренный или тяжелый асцит с клиническими симптомами, требующими терапевтического парацентеза или дренирования (за исключением пациентов только с небольшим количеством асцита, выявленным при визуализации без клинических симптомов), или неконтролируемый умеренный или большой плевральный выпот или перикардиальный выпот;
10. Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

(1) Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости (например, желудочковые или наджелудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II–III степени), интервал QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или интервал QTcF ≥ 470 мс (женщины) (если интервал QTcF ненормален при скрининге, два дополнительных теста должны быть проведены с интервалом не менее 5 минут, и должно быть взято среднее значение); нестабильная стенокардия и т.д.; (2) Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени и выше в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; (3) Классификация сердечной функции по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II степени или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; (4) Плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст. после лечения двумя или более антигипертензивными препаратами); 11.Нарушение коагуляции (МНО > 2.0, протромбиновое время (ПВ) удлинено более чем на 6 секунд), с явной склонностью к кровотечениям или другими признаками серьезных нарушений свертываемости: клинически значимое кровохарканье или опухолевое кровотечение любой причины в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; история тромбоза или эмболии в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; терапевтическая антикоагулянтная терапия (за исключением низкомолекулярного гепарина) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; или антитромбоцитарная терапия (например, аспирин > 325 мг/день, клопидогрел > 75 мг/день, дипиридамол, тиклопидин, цилостазол) в течение 10 дней до первого введения исследуемого препарата, или пациенты, требующие длительной антитромбоцитарной терапии; пациенты с метастатическими поражениями, вторгающимися в крупные кровеносные сосуды, дыхательные пути или средостение с высоким риском кровотечения; 12.История кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, вызванного портальной гипертензией, в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; подтвержденные тяжелые варикозные расширения при эндоскопии в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата; или признаки портальной гипертензии (включая спленомегалию, выявленную при визуализации) с высоким риском кровотечения, оцененным исследователем (включая умеренные или тяжелые варикозные расширения пищевода и желудка с риском кровотечения, активную локальную пептическую язву и стойко положительный анализ кала на скрытую кровь, что требует гастроскопии для исключения пациентов с "красными знаками". Пациенты с историей "красных знаков" при гастроскопии исключаются); 13.Любое угрожающее жизни кровотечение в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата, включая те, которые потребовали переливания крови, хирургического вмешательства или местного лечения, и непрерывной лекарственной терапии; 14.История абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или абсцесса брюшной полости в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; 15.История кишечной непроходимости и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, включая неполную непроходимость, связанную с первичным заболеванием, или требующую регулярного парентерального гидратации, парентерального питания или зондового питания; 16.Тяжелые незаживающие раны, активные язвы или нелеченные переломы; 17.Анализ мочи показывает белок в моче ≥ ++ с подтвержденной экскрецией белка в моче за 24 часа > 1.0 г; 18.Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (включая, но не ограничиваясь госпитализацией из-за инфекции, бактериемии или осложнений тяжелой пневмонии); активная инфекция, требующая пероральных или внутривенных терапевтических антибиотиков в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата (пациенты, получающие профилактические антибиотики, например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или острого обострения хронической обструктивной болезни легких, подходят); необъяснимая лихорадка ≥ 38.5°C в течение 7 дней до введения препарата, или исходное количество лейкоцитов > 15×10⁹/л; 19.Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, пациенты, инфицированные ВИЧ), или подтвержденная активная сифилитическая инфекция; 20.История других злокачественных опухолей, кроме ГЦК, в течение 5 лет до первого введения исследуемого препарата или сопутствующих злокачественных опухолей. Пациенты со следующими излеченными локализованными опухолями подходят для включения: базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки, карцинома in situ молочной железы и т.д.; 21.Хирургия печени, местное лечение ГЦК или терапия исследуемым препаратом в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; применение препаратов традиционной китайской медицины с анти-ГЦК эффектом в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; или токсические реакции, вызванные предыдущим лечением (за исключением алопеции), которые не восстановились до ≤ 1 степени (по NCI-CTCAE v5.0); 22.Применение препаратов с иммуномодулирующим эффектом (включая, но не ограничиваясь интерфероном, интерлейкином) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; 23.Участие в других клинических исследованиях и применение других исследуемых препаратов в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; 24.Применение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или ожидаемая необходимость такой вакцинации во время исследования или в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата; 25.Крупная хирургическая операция (за исключением диагностических целей) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или ожидаемая крупная хирургическая операция в течение периода исследования (крупная хирургия определяется как операция, выполняемая под общей анестезией, требующая периода восстановления не менее 3 недель до начала лечения исследуемым препаратом); биопсия ткани или другие незначительные хирургические процедуры в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата, за исключением катетеризации вены для внутривенной инфузии; 26.Беременные или кормящие женщины, или женщины детородного потенциала, отказывающиеся от принятия контрацептивных мер; 27.Другие факторы, по мнению исследователя, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к вынужденному досрочному прекращению исследования, такие как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, тяжелые аномальные лабораторные тесты, или семейные/социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.