QL1706 in combinazione con Bevacizumab e RALOX HAIC per il carcinoma epatocellulare con Vp3/Vp4 PVTT

Criteri di inclusione:

1. Firma volontaria del consenso informato;
2. Età ≥ 18 anni, sono eleggibili soggetti di entrambi i sessi;
3. Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato clinicamente o patologicamente, senza precedente terapia antitumorale sistemica per l'HCC (inclusi ma non limitati a terapia molecolare mirata, chemioterapia sistemica, immunoterapia come anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4, ecc.);
4. Complicato da trombosi tumorale della vena porta (PVTT) di tipo VP3 o VP4;
5. Confermata presenza di almeno una lesione bersaglio misurabile mediante esame di imaging durante il periodo di screening in conformità ai criteri RECIST v1.1. Le lesioni misurabili non devono aver ricevuto trattamento locale come radioterapia (le lesioni nell'area di precedenti trattamenti locali possono essere selezionate come lesioni bersaglio se viene confermata progressione della malattia);
6. Punteggio Child-Pugh ≤ 7 punti (classe Child-Pugh A-B);
7. Diametro massimo del tumore epatico ≥ 7 cm;
8. Stato di performance ECOG da 0 a 1;
9. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
10. Funzione degli organi vitali che soddisfa i seguenti requisiti:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5×10⁹/L; Conta piastrinica ≥ 50×10⁹/L; Emoglobina ≥ 90 g/L; Albumina sierica ≥ 29 g/L; Bilirubina ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN, fosfatasi alcalina (AKP) ≤ 5 × ULN; Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault; 11.Pazienti idonei con potenziale riproduttivo (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (ormonale, a barriera o astinenza) con i loro partner durante la sperimentazione e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose; le pazienti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma epatocellulare fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide, colangiocarcinoma, carcinoma epatocellulare misto, ecc., confermato istologicamente o citologicamente;
2. Malattia autoimmune attiva, o una storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (inclusi ma non limitati a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [i pazienti la cui condizione è controllabile solo con terapia ormonale sostitutiva non sono esclusi]); Nota: Sono eleggibili per l'arruolamento pazienti con malattie dermatologiche che non richiedono trattamento sistemico (es. vitiligine, psoriasi, alopecia), diabete di tipo 1 con buon controllo glicemico sotto terapia insulinica, o asma che ha raggiunto remissione completa nell'infanzia e non richiede interventi in età adulta; i pazienti con asma che richiede intervento medico con broncodilatatori non sono idonei.
3. Somministrazione di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica a scopo immunosoppressivo entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (dose > 10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di altri ormoni);
4. Polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale attuale, una storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altra fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite da farmaci, polmonite idiopatica che potrebbe interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare correlata all'immunità; sono esclusi i pazienti con evidenza di polmonite attiva alla TC di screening o grave compromissione della funzionalità polmonare. È consentita la polmonite da radiazioni all'interno del campo di irradiazione;
5. Tubercolosi polmonare attiva confermata. Per i soggetti con sospetta tubercolosi polmonare attiva, una diagnosi definitiva deve essere effettuata sulla base di imaging toracico, esame dell'espettorato e sintomi e segni clinici;
6. Ipersensibilità nota ai principi attivi o agli eccipienti dei farmaci in studio, o una storia di grave ipersensibilità a qualsiasi altro anticorpo monoclonale o farmaci mirati anti-angiogenici;
7. Storia nota di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o encefalopatia epatica;
8. Una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi;
9. Ascite da moderata a grave con sintomi clinici che richiedono paracentesi terapeutica o drenaggio (eccetto pazienti con solo una piccola quantità di ascite mostrata dall'imaging senza sintomi clinici), o versamento pleurico o pericardico da moderato a grande non controllato;
10. Gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

(1) Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca (es. aritmie ventricolari o sopraventricolari che richiedono intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado Ⅱ-Ⅲ), intervallo QTcF ≥ 450 ms (maschi) o intervallo QTcF ≥ 470 ms (femmine) (se l'intervallo QTcF è anomalo allo screening, devono essere eseguiti due test aggiuntivi a intervalli di almeno 5 minuti e deve essere preso il valore medio); angina pectoris instabile, ecc.; (2) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 e superiore entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; (3) Classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ grado II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; (4) Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo trattamento con due o più farmaci antipertensivi); 11.Disfunzione della coagulazione (INR > 2.0, tempo di protrombina (PT) prolungato di oltre 6 secondi), con evidente tendenza emorragica o altra evidenza di gravi disturbi della coagulazione: emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale di qualsiasi causa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; una storia di trombosi o embolia entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; terapia anticoagulante terapeutica (eccetto eparina a basso peso molecolare) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; o terapia antiaggregante piastrinica (es. aspirina > 325 mg/giorno, clopidogrel > 75 mg/giorno, dipiridamolo, ticlopidina, cilostazolo) entro 10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o pazienti che richiedono terapia antiaggregante a lungo termine; pazienti con lesioni metastatiche che invadono grossi vasi sanguigni, vie respiratorie o mediastino medio con rischio significativo di sanguinamento; 12.Una storia di sanguinamento da varici esofagee o gastriche causato da ipertensione portale entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; varici gravi confermate da endoscopia entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; o evidenza di ipertensione portale (inclusa splenomegalia rilevata dall'imaging) con alto rischio di sanguinamento valutato dallo sperimentatore (inclusi varici esofagee o gastriche da moderate a gravi con rischio di sanguinamento, ulcera peptica attiva locale e persistente positività del sangue occulto fecale, che richiedono gastroscopia per escludere pazienti con "segni rossi". Sono esclusi i pazienti con una storia di "segni rossi" alla gastroscopia); 13.Qualsiasi evento emorragico potenzialmente letale entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio, inclusi quelli che richiedono trasfusione di sangue, intervento chirurgico o trattamento locale e terapia farmacologica continua; 14.Una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; 15.Una storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio, inclusa ostruzione incompleta correlata alla malattia primaria o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino; 16.Ferite gravi non guarite, ulcere attive o fratture non trattate; 17.Analisi delle urine che mostra proteine urinarie ≥ ++ con confermata escrezione di proteine nelle 24 ore > 1.0 g; 18.Infezione grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (inclusi ma non limitati a ricovero ospedaliero per infezione, batteriemia o complicanze da polmonite grave); infezione attiva che richiede antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici, es. per prevenzione di infezioni del tratto urinario o riacutizzazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva, sono eleggibili); febbre inspiegabile ≥ 38.5°C entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco, o conta dei globuli bianchi basale > 15×10⁹/L; 19.Immunodeficienza congenita o acquisita (es. pazienti infetti da HIV), o infezione da sifilide attiva confermata; 20.Una storia di altri tumori maligni oltre all'HCC entro 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o tumori maligni concomitanti. Sono eleggibili per l'arruolamento pazienti con i seguenti tumori localizzati curati: carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, ecc.; 21.Chirurgia epatica, trattamento locale per HCC o terapia con farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; somministrazione di preparati di medicina tradizionale cinese con effetti anti-HCC entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; o reazioni tossiche causate da trattamenti precedenti (eccetto alopecia) che non si sono risolte a ≤ grado 1 (secondo NCI-CTCAE v5.0); 22.Somministrazione di farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi ma non limitati a interferone, interleuchina) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; 23.Partecipazione ad altri studi clinici e somministrazione di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; 24.Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o previsto bisogno di tale vaccinazione durante il trattamento dello studio o entro 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; 25.Chirurgia maggiore (eccetto a scopo diagnostico) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o prevista chirurgia maggiore durante il periodo di studio (la chirurgia maggiore è definita come intervento chirurgico eseguito in anestesia generale che richiede un periodo di recupero di almeno 3 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio); biopsia tissutale o altri interventi chirurgici minori entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, eccetto per cateterismo venoso per infusione endovenosa; 26.Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile che rifiutano di adottare misure contraccettive; 27.Altri fattori giudicati dallo sperimentatore che potrebbero influenzare i risultati dello studio o portare alla terminazione forzata precoce dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (inclusi disturbi mentali) che richiedono trattamento combinato, gravi anomalie degli esami di laboratorio, o fattori familiari/sociali che potrebbero influenzare la sicurezza del paziente.