QL1706 v kombinaci s bevacizumabem a RALOX HAIC pro hepatocelulární karcinom s Vp3/Vp4 PVTT

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas;
2. Věk ≥ 18 let, muži i ženy jsou způsobilí;
3. Klinicky nebo patologicky potvrzený hepatocelulární karcinom (HCC), bez předchozí systémové protinádorové léčby HCC (včetně, ale nejen, molekulární cílené terapie, systémové chemoterapie, imunoterapie, jako jsou monoklonální protilátky anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 atd.);
4. Komplikovaný portální žilní nádorovou trombózou (PVTT) typu VP3 nebo VP4;
5. Potvrzení alespoň jednoho měřitelného cílového ložiska zobrazovacím vyšetřením během screeningového období v souladu s kritérii RECIST v1.1. Měřitelná ložiska by neměla být podrobena lokální léčbě, jako je radioterapie (ložiska v oblasti předchozí lokální léčby mohou být také vybrána jako cílové léze, pokud je potvrzena progrese onemocnění);
6. Skóre Child-Pugh ≤ 7 bodů (třída Child-Pugh A-B);
7. Maximální průměr jaterního nádoru ≥ 7 cm;
8. ECOG výkonnostní stav 0 až 1;
9. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů;
10. Funkce životně důležitých orgánů splňující následující požadavky:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Počet krevních destiček ≥ 50×10⁹/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L; Sérový albumin ≥ 29 g/L; Bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN, alkalická fosfatáza (AKP) ≤ 5 × ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 mL/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce; 11.Pacienti s reprodukčním potenciálem (muži a ženy) musí souhlasit s použitím spolehlivé antikoncepční metody (hormonální, bariérové metody nebo abstinence) se svými partnery během studie a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce; ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první aplikací studijního léku.

Kritéria pro vyloučení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený fibrolamelární hepatocelulární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom, cholangiocelulární karcinom, smíšený hepatocelulární karcinom atd.;
2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem recidivy (včetně, ale nejen: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza [pacienti, jejichž stav je kontrolovatelný pouze hormonální substituční terapií, nejsou vyloučeni]); Poznámka: Pacienti s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie), diabetes 1. typu s dobrou kontrolou glykémie pod inzulinovou terapií nebo astma, které dosáhlo úplné remise v dětství a nevyžaduje intervenci v dospělosti, jsou způsobilí pro zařazení; pacienti s astmatem vyžadujícím lékařskou intervenci s bronchodilatátory nejsou způsobilí.
3. Podávání imunosupresiv nebo systémové hormonální terapie pro imunosupresivní účely do 2 týdnů před první aplikací studijního léku (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných hormonů);
4. Aktuální intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění, anamnéza intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího hormonální terapii, nebo jiná plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumokonióza, léčbou vyvolaná pneumonie, idiopatická pneumonie, která může ovlivnit posouzení a management imunitně zprostředkované plicní toxicity; pacienti s důkazy aktivní pneumonie na screeningovém CT nebo s těžkou poruchou plicní funkce jsou vyloučeni. Radiační pneumonitida v oblasti ozáření je povolena;
5. Potvrzená aktivní plicní tuberkulóza. U subjektů s podezřením na aktivní plicní tuberkulózu musí být stanovena definitivní diagnóza na základě hrudního zobrazování, vyšetření sputa a klinických příznaků a známek;
6. Známá přecitlivělost na účinné látky nebo pomocné látky studijních léků nebo anamnéza těžké přecitlivělosti na jakékoli jiné monoklonální protilátky nebo antiangiogenní cílené léky;
7. Známá anamnéza metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo jaterní encefalopatie;
8. Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevného orgánu;
9. Středně těžký až těžký ascites s klinickými příznaky vyžadující terapeutickou paracentézu nebo drenáž (kromě pacientů s pouze malým množstvím ascitu zobrazeného zobrazovacími metodami bez klinických příznaků) nebo nekontrolovaný středně velký až velký pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek;
10. Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale nejen:

(1) Těžké srdeční rytmické nebo vodivé abnormality (např. komorové nebo supraventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně II-III), interval QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo interval QTcF ≥ 470 ms (ženy) (pokud je interval QTcF abnormální při screeningu, musí být provedeny další dva testy v intervalu nejméně 5 minut a musí být použita průměrná hodnota); nestabilní angina pectoris atd.; (2) Akutní koronární syndrom, kongestivní srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka (TIA) nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární události stupně 3 a výše do 6 měsíců před první aplikací studijního léku; (3) Klasifikace srdeční funkce New York Heart Association (NYHA) ≥ stupeň II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%; (4) Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg po léčbě dvěma nebo více antihypertenzivy); 11.Porucha srážlivosti krve (INR > 2,0, protrombinový čas (PT) prodloužený o více než 6 sekund), s výraznou krvácivou tendencí nebo jinými důkazy závažných poruch srážlivosti: klinicky významné hemoptýzy nebo krvácení z nádoru z jakékoli příčiny do 2 týdnů před první aplikací studijního léku; anamnéza trombózy nebo embolie do 6 měsíců před první aplikací studijního léku; terapeutická antikoagulační léčba (kromě nízkomolekulárního heparinu) do 2 týdnů před první aplikací studijního léku; nebo antiagregační terapie (např. aspirin > 325 mg/den, klopidogrel > 75 mg/den, dipyridamol, tiklopidin, cilostazol) do 10 dnů před první aplikací studijního léku, nebo pacienti vyžadující dlouhodobou antiagregační terapii; pacienti s metastatickými lézemi invadujícími velké cévy, dýchací cesty nebo střední mediastinum s významným rizikem krvácení; 12.Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobeného portální hypertenzí do 6 měsíců před první aplikací studijního léku; potvrzené těžké varixy endoskopií do 3 měsíců před první aplikací studijního léku; nebo důkazy portální hypertenze (včetně splenomegalie zjištěné zobrazovacími metodami) s vysokým rizikem krvácení posouzeným vyšetřujícím lékařem (včetně středně těžkých až těžkých jícnových a žaludečních varixů s rizikem krvácení, aktivní lokální peptický vřed a perzistentně pozitivní okultní krvácení do stolice, které vyžadují gastroskopii k vyloučení pacientů s "červenými známkami". Pacienti s anamnézou "červených známek" na gastroskopii jsou vyloučeni); 13.Jakákoli život ohrožující krvácivá událost do 3 měsíců před první aplikací studijního léku, včetně těch vyžadujících transfuzi krve, chirurgický zákrok nebo lokální léčbu a kontinuální farmakoterapii; 14.Anamnéza břišní fistuly, gastrointestinální perforace nebo břišního abscesu do 6 měsíců před první aplikací studijního léku; 15.Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před první aplikací studijního léku, včetně neúplné obstrukce související s primárním onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu; 16.Těžké nehojící se rány, aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny; 17.Urinalýza ukazující bílkovinu v moči ≥ ++ s potvrzenou 24hodinovou exkrecí bílkoviny v moči > 1,0 g; 18.Těžká infekce do 4 týdnů před první aplikací studijního léku (včetně, ale nejen, hospitalizace z důvodu infekce, bakteriemie nebo komplikací těžké pneumonie); aktivní infekce vyžadující perorální nebo intravenózní terapeutická antibiotika do 2 týdnů před první aplikací studijního léku (pacienti užívající profylaktická antibiotika, např. pro prevenci infekce močových cest nebo akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí); nevysvětlitelná horečka ≥ 38,5°C do 7 dnů před podáním léku nebo bazální počet bílých krvinek > 15×10⁹/L; 19.Vrozená nebo získaná imunitní deficience (např. pacienti infikovaní HIV) nebo potvrzená aktivní infekce syfilis; 20.Anamnéza jiných maligních nádorů kromě HCC do 5 let před první aplikací studijního léku nebo současné maligní nádory. Pacienti s následujícími vyléčenými lokalizovanými nádory jsou způsobilí pro zařazení: bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom prsu in situ atd.; 21.Jaterní chirurgie, lokální léčba HCC nebo léčba zkoumaným lékem do 4 týdnů před první aplikací studijního léku; podávání tradičních čínských přípravků s účinky proti HCC do 2 týdnů před první aplikací studijního léku; nebo toxické reakce způsobené předchozí léčbou (kromě alopecie), které se neobnovily na ≤ stupeň 1 (dle NCI-CTCAE v5.0); 22.Podávání léků s imunomodulačními účinky (včetně, ale nejen, interferonu, interleukinu) do 2 týdnů před první aplikací studijního léku; 23.Učast v jiných klinických studiích a podávání jiných zkoumaných léků do 4 týdnů před první aplikací studijního léku; 24.Podávání živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první aplikací studijního léku nebo očekávaná potřeba takového očkování během studijní léčby nebo do 90 dnů po poslední aplikaci studijního léku; 25.Velký chirurgický zákrok (kromě diagnostických účelů) do 4 týdnů před první aplikací studijního léku nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během studie (velký chirurgický zákrok je definován jako operace prováděná v celkové anestezii, která vyžaduje dobu rekonvalescence nejméně 3 týdnů před zahájením léčby studijním lékem); biopsie tkáně nebo jiné menší chirurgické zákroky do 7 dnů před první aplikací studijního léku, kromě žilní kanylace pro intravenózní infuzi; 26.Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které odmítají používat antikoncepční opatření; 27.Jiné faktory posouzené vyšetřujícím lékařem, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému předčasnému ukončení studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné abnormální laboratorní testy nebo rodinné/sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta.