再発および／または難治性B細胞悪性腫瘍患者向け完全ヒト型二重特異性抗CD20・抗CD19 CAR T細胞

すべての患者における一般適格基準

1. 患者は、再発または難治性B細胞悪性腫瘍を有する18歳以上80歳以下でなければならない。
2. 絶対CD3数が≥50 mm^3。

3. 中枢神経系（CNS）関与の証拠がないことを確認するため、以下の患者に限り、脳磁気共鳴画像（MRI）検査および腰椎穿刺による脳脊髄液（CSF）分析（細胞診およびフローサイトメトリー）を実施すること：

   1. CNS関与の既往歴がある患者、または
   2. 登録時に臨床的疑いがある患者。
4. カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス（KPS）が≥70。
5. 適切な肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼが正常上限（ULN）の3倍未満；血清ビリルビンが2.0 mg/dL未満、または臨床主任研究者の判断により臨床的に有意でないと判断されるもの（例：ギルバート症候群または間接型高ビリルビン血症）。
6. 絶対好中球数（ANC）が≥1000（72時間以内の顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）投与なし、または14日以内のペグ化G-CSF投与なし）。
7. 血小板数が≥50,000（72時間以内の輸血なし）。
8. 適切な腎機能：CKD-EPI 2021計算式または24時間蓄尿により測定したクレアチニンクリアランスが≥50 mL/分。
9. 左室駆出率が≥45％（心臓超音波検査（ECHO）またはMultigated Acquisition scan（MUGA）による）かつ適切な肺機能（室内気酸素飽和度≥92％）。
10. 予想生存期間が12週間以上。
11. 中心静脈アクセスに対する禁忌がない。
12. 患者が過去の治療に従順であることを示している。
13. 以下に詳細を記載する妊孕性および避妊に関する基準を満たすこと。
14. 研究開始時に妊娠可能な女性において、尿または血清妊娠検査が陰性であること。
15. 研究期間中に避妊を実施することに同意すること。
16. 文書によるインフォームド・コンセントを提供できること。

疾患特異的適格基準

1. 患者は、以下のカテゴリーにおいて少なくとも1つの基準を満たさなければならない：

   a. CAR/二重特異性抗体曝露歴のある患者：

   i. 過去のマウスCD19自家CAR-T細胞療法後に再発し、前回のCAR-T細胞療法から90日以上経過していること、または二重特異性T細胞エンゲージ療法をセカンドライン以降の治療として受けた後に再発していること。

   ii. 過去のCD19 CAR-T細胞曝露歴のある患者において、フローサイトメトリーで測定した循環CAR-T細胞の存在が5％未満であること。

   b. CAR未治療患者

   i. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の場合：CD20抗体および併用細胞傷害性化学療法レジメン（例：CHOP、CHP、EPOCH、HyperCVAD）を含む少なくとも2ライン以上の治療後に進行、または自家造血幹細胞移植後の再発/進行。

   ii. 慢性リンパ性白血病（CLL）の場合：共有結合型ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤とBCL2阻害剤の両方を含む、2ライン以上の治療後に進行。

   iii. マントル細胞リンパ腫（MCL）の場合：CD20抗体、BTK阻害剤、および1つの細胞傷害性化学療法レジメン（例：ベンダムスチン、シタラビン、CHOP）を含む、2ラインの治療後に進行。

2. 患者は、以下のように定義される測定可能疾患を有していなければならない：

   1. B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）（DLBCLおよびMCL）の場合：同意取得時から4週間以内に文書化された測定可能疾患。長径15 mmを超えるリンパ節病変、または長径および短径が10 mmを超える節外病変、またはB細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）の生検で証明された骨髄浸潤。
   2. CLL/小リンパ球性リンパ腫（SLL）の場合：治療適応として以下のいずれかが定義される：最大横径≥1.5 cmの測定可能リンパ節および/または肝腫大または脾腫、または≥10％のCLL浸潤を伴う骨髄浸潤。

すべての患者における除外基準

1. 妊娠可能な女性におけるヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）検査陽性。
2. 確認された活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎またはC型肝炎感染。
3. 重要な自己免疫疾患の既往歴、またはプレドニゾン換算で20 mg/日を超えるステロイド療法を必要とする活動性かつ制御不能な自己免疫現象。
4. 米国国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0に基づくグレード≥3の非血液毒性の存在（基礎疾患によるものと判断される場合を除く）。
5. 治験薬の併用、または他の治療的臨床試験への参加（いずれの施設においても）。アフェレーシス前には、最低14日間または薬剤の5半減期（いずれか短い方）のウォッシュアウト期間が必要。

6. MRIまたは腰椎穿刺により悪性腫瘍による活動性CNS関与が認められる患者：

   a. 過去のCNS疾患が効果的に治療された患者は、治療が登録の4週間以上前であり、かつ計画されたCAR-T細胞注入の8週間以内に脳MRIおよびCSF分析により寛解が確認されている場合に適格となる。

7. 同種造血幹細胞移植（AHCT）の既往歴がある患者は、移植後100日未満、あらゆるグレードの活動性移植片対宿主病（GVHD）の証拠がある、または現在免疫抑制剤を投与されている場合に除外される。
8. 細胞注入の4週間以内の抗CD20抗体治療。
9. 細胞注入の4週間以内の抗CD19抗体治療。
10. リンパ球枯渇開始日から14日以内のリンパ球枯渇以外の細胞傷害性化学療法。
11. CAR-T細胞のアフェレーシス採取の14日以内の細胞傷害性化学療法、または7日以内のステロイド治療（補充量のステロイドを除く）。

12. アフェレーシスの7日以内の経口化学療法剤または抗体指向治療：

    a. BTK阻害剤はアフェレーシスの1日前まで投与可能であり、リンパ球枯渇の1日前まで再開可能。

13. 高悪性度リンパ腫または白血病を発症した固形臓器移植後患者。
14. 基底細胞癌または有棘細胞癌（皮膚）を除く同時性活動性悪性腫瘍（形質転換大細胞リンパ腫患者における基礎低悪性度リンパ腫[CLL/濾胞性リンパ腫（FL）/辺縁帯リンパ腫（MZL）]は許容される）。
15. 長期フォローアッププロトコルへの参加拒否。

妊孕性および避妊に関する特別基準 生殖可能な女性被験者（初潮を迎えた女性、または少なくとも連続24か月間閉経後でない女性［すなわち、過去24か月以内に月経があった、または子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない女性］）は、適格基準の一部として陰性の血清または尿妊娠検査を受けなければならない。

本研究のリスクレベルが高いため、参加中はすべての被験者が生殖過程への参加（例：妊娠または受精の積極的試み、精子提供、体外受精）を行わないことに同意しなければならない。さらに、妊娠の可能性がある性行為に参加する場合、被験者はプロトコルのフォローアップ期間中に信頼性の高い二重避妊法を使用することに同意しなければならない。

許容される避妊法には、以下の方法の2つを組み合わせたものが含まれる：

• 殺精子剤の有無にかかわらずコンドーム（男性用または女性用）。
• 殺精子剤を併用したペッサリーまたは子宮頸管キャップ。
• 子宮内避妊器具（IUD）。
• ホルモン系避妊法。生殖可能でない被験者（初潮前の女性、または少なくとも連続24か月間閉経後である女性、または子宮摘出術、卵管結紮術、卵管切除術、および/または両側卵巣摘出術を受けた女性、または無精子症が文書化された男性）は、避妊の使用を必要とせずに適格となる。