Cellule CAR T Bispecifiche Anti-CD20 e Anti-CD19 Completamente Umane per Pazienti con Neoplasie delle Cellule B Recidivanti e/o Refrattarie

Criteri di inclusione generali per tutti i pazienti

1. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni e ≤80 anni con malattia B-cellulare recidivata o refrattaria.
2. Conta assoluta di CD3 ≥50 mm³.

3. Risonanza magnetica (MRI) cerebrale e puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mediante citologia e citometria a flusso senza evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) SOLO in pazienti con:

   1. Una storia di coinvolgimento del SNC OPPURE
   2. Un sospetto clinico al momento dell'arruolamento.
4. Punteggio di performance di Karnofsky ≥70.
5. Funzione epatica adeguata, definita come aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina <3 × il limite superiore del normale (ULN); bilirubina sierica <2.0 mg/dL, o considerata non clinicamente significativa a discrezione del principale investigatore clinico (ad esempio, sindrome di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta).
6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 senza fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 72 ore o G-CSF pegilato entro 14 giorni.
7. Piastrine ≥50.000 senza trasfusione entro 72 ore.
8. Funzione renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥50 mL/min misurata con il calcolatore CKD-EPI 2021 OPPURE raccolta delle urine delle 24 ore.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra di ≥45% – mediante ecocardiogramma cardiaco (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) – e funzione polmonare adeguata indicata da saturazione di ossigeno in aria ambiente di ≥92%.
10. Sopravvivenza attesa >12 settimane.
11. Nessuna controindicazione all'accesso venoso centrale.
12. Il paziente ha dimostrato aderenza alle terapie precedenti.
13. Soddisfare i criteri riguardanti fertilità e contraccezione dettagliati di seguito.
14. Test di gravidanza urinario o sierico negativo in donne in età fertile all'ingresso nello studio.
15. Accettare di praticare la contraccezione durante lo studio.
16. In grado di fornire consenso informato scritto.

Criteri di inclusione specifici per la malattia

1. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri all'interno delle categorie sottostanti:

   a. Esposti a CAR/anticorpi bispecifici:

   i. Recidiva dopo precedente terapia con cellule CAR-T autologhe murine anti-CD19 e >90 giorni dopo la precedente terapia CAR-T OPPURE recidiva dopo terapia bispecifica che coinvolge le cellule T come trattamento di seconda o successiva linea.

   ii. Presenza di <5% di cellule CAR-T circolanti misurate mediante citometria a flusso in pazienti con precedente esposizione a cellule CAR-T anti-CD19.

   b. Pazienti naïve a CAR

   i. Per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): Progressione dopo due o più linee di terapia, includendo almeno un anticorpo anti-CD20 e un regime chemioterapico citotossico combinato (ad esempio, CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) o recidiva/progressione dopo trapianto autologo di cellule staminali

   ii. Per la leucemia linfatica cronica (CLL): Progressione dopo due o più linee di terapia, includendo sia un inibitore covalente della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) che un inibitore di BCL2

   iii. Per il linfoma mantellare (MCL): Progressione dopo due linee di terapia, includendo anticorpo anti-CD20, inibitore di BTK e un regime chemioterapico citotossico (ad esempio, bendamustina, citarabina, CHOP)

2. I pazienti devono avere malattia misurabile definita come:

   1. Per NHL a cellule B (DLBCL e MCL): La malattia misurabile deve essere documentata entro 4 settimane dal momento del consenso, definita come lesioni nodali maggiori di 15 mm nell'asse lungo o lesioni extranodali >10 mm negli assi lungo e corto OPPURE coinvolgimento del midollo osseo dimostrato da biopsia per linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B
   2. Per CLL/linfoma linfocitico piccolo (SLL): Indicazione al trattamento definita come una delle seguenti: linfonodi misurabili ≥ 1,5 cm nel diametro trasverso maggiore e/o epatomegalia o splenomegalia OPPURE coinvolgimento del midollo osseo con ≥10% di coinvolgimento da CLL

Criteri di esclusione per tutti i pazienti

1. Test positivo per la gonadotropina corionica umana beta (hCG) in donne in età fertile.
2. Infezione attiva confermata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C.
3. Storia di malattia autoimmune significativa OPPURE fenomeno autoimmune attivo e non controllato che richiede terapia steroidea definita come >20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
4. Presenza di tossicità non ematologiche di Grado ≥3 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 5.0, a meno che non si ritenga siano dovute alla malattia sottostante.
5. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o arruolamento in un altro studio clinico terapeutico in qualsiasi istituzione. È richiesto un periodo di washout minimo di 14 giorni o 5 emivite del farmaco, qualunque sia più breve, prima dell'aferesi.

6. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC da parte della malignità alla risonanza magnetica o alla puntura lombare:

   a. I pazienti con precedente malattia del SNC che è stata trattata efficacemente saranno eleggibili, purché il trattamento sia stato >4 settimane prima dell'arruolamento e una remissione documentata entro 8 settimane dalla pianificata infusione di cellule CAR-T mediante risonanza magnetica cerebrale e analisi del CSF.

7. I precedenti riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <100 giorni post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva di qualsiasi grado, o sono attualmente in terapia immunosoppressiva.
8. Trattamento con anticorpo anti-CD20 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
9. Trattamento con anticorpo anti-CD19 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
10. Chemioterapia citotossica diversa dalla linfodeplezione entro 14 giorni dalla data di inizio della linfodeplezione.
11. Trattamento chemioterapico citotossico entro 14 giorni o trattamento steroideo (diverso da steroidi a dosi di sostituzione) entro 7 giorni prima della raccolta per aferesi per cellule CAR T.

12. Agenti chemioterapici orali o trattamento diretto da anticorpi entro 7 giorni dall'aferesi:

    a. Gli inibitori di BTK sono consentiti fino a 1 giorno prima dell'aferesi e possono essere ripresi fino a 1 giorno prima della linfodeplezione.

13. Pazienti post-trapianto di organo solido che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
14. Malignità attiva concomitante diversa dai carcinomi basocellulari o squamocellulari della pelle (il linfoma sottostante di basso grado leucemia linfatica cronica/FL/MZL è consentito in pazienti con linfoma a grandi cellule trasformato).
15. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

Criteri speciali riguardanti fertilità e contraccezione Le donne in età riproduttiva (donne che hanno raggiunto il menarca o donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto mestruazioni nei precedenti 24 mesi, o che non hanno subito una procedura di sterilizzazione [isterectomia o ovariectomia bilaterale]) devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo eseguito come parte dei criteri di eleggibilità.

A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di impregnare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se si partecipa ad attività sessuale che potrebbe portare a gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

La contraccezione accettabile include una combinazione di due dei seguenti metodi:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida.
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida.
• Dispositivo intrauterino (IUD).
• Contraccezione ormonale. I soggetti che non sono in età riproduttiva (donne che sono in premenarca o sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi o hanno subito isterectomia, legatura delle tube, salpingectomia e/o ovariectomia bilaterale, o uomini che hanno documentata azoospermia) sono eleggibili senza richiedere l'uso di contraccezione.