Fullständigt humana bispecifika anti-CD20, anti-CD19 CAR T-celler för patienter med återfallande och/eller refraktära B-cellsmaligniteter

Allmänna inklusionskriterier för alla patienter

1. Patienter måste vara ≥ 18 år och ≤80 år med återfallande eller refraktär B-cellsmalignitet.
2. Absolut CD3-antal ≥50 mm³.

3. Magnetresonanstomografi (MRT) av hjärnan och lumbalpunktion med analys av cerebrospinalvätska (CSF) genom cytologi och flödescytometri utan tecken på centralnervsystemets (CNS) involvering ENDAST hos patienter med:

   1. Tidigare CNS-involvering ELLER
   2. Klinisk misstanke vid inkluderingstillfället.
4. Karnofsky prestandapoäng ≥70.
5. Tillräcklig leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkalisk fosfatas <3 × övre referensgräns (ULN); serum-bilirubin <2,0 mg/dL, eller bedöms som ej kliniskt signifikant enligt den kliniska huvudforskarens bedömning (t.ex. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi).
6. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000 utan Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 72 timmar eller pegylerad G-CSF inom 14 dagar.
7. Trombocyter ≥50 000 utan transfusion inom 72 timmar.
8. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance ≥50 mL/min mätt med CKD-EPI 2021-kalkylator ELLER 24-timmars urinsamling.
9. Vänsterkammarutstötningsfraktion på ≥45% — mätt med hjärtultraljud (ECHO) eller Multigated Acquisition-skanning (MUGA) — och tillräcklig lungfunktion indikerad av syremättnad i rumluft på ≥92%.
10. Förväntad överlevnad >12 veckor.
11. Inga kontraindikationer mot centralvenkateter.
12. Patienten har visat följsamhet med tidigare terapier.
13. Uppfyller kriterierna för fertilitet och preventivmedel enligt detaljerna nedan.
14. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studieinträde.
15. Samtycker till att använda preventivmedel under studien.
16. Kan lämna skriftligt informerat samtycke.

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier

1. Patienter måste uppfylla minst ett av följande kriterier inom kategorierna nedan:

   a. CAR-/bispecifika antikroppsexponerade:

   i. Återfall efter tidigare murin CD19 autolog CAR-T-cellsterapi och vara >90 dagar efter tidigare CAR-T-cellsterapi ELLER återfall efter bispecifik T-cell-engagerande terapi som andra eller senare behandlingslinje.

   ii. <5% cirkulerande CAR-T-celler mätt med flödescytometri hos patienter med tidigare CD19 CAR-T-cellexponering.

   b. CAR-naiva patienter

   i. För Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL): Progress efter två eller fler behandlingslinjer, inklusive minst CD20-antikropp och kombinationscytotoxisk kemoterapiregim (t.ex. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) eller återfall/progression efter autolog stamcellstransplantation

   ii. För Kronisk lymfatisk leukemi (CLL): Progress efter två eller fler behandlingslinjer, inklusive både en kovalent Bruton-tyrosinkinas (BTK)-hämmare och en BCL2-hämmare

   iii. För Mantelcelllymfom (MCL): Progress efter två behandlingslinjer, inklusive CD20-antikropp, BTK-hämmare och en cytotoxisk kemoterapiregim (t.ex. bendamustin, cytarabin, CHOP)

2. Patienter måste ha mätbar sjukdom definierad som:

   1. För B-cells NHL (DLBCL och MCL): Mätbar sjukdom måste dokumenteras inom 4 veckor från samtyckestidpunkten, definierad som nodal lesioner större än 15 mm i långaxeln eller extranodal lesioner >10 mm i lång- och kortaxel ELLER benmärgsinvolvering med biopsiverifierad B-cells Non-Hodgkin lymfom (NHL)
   2. För CLL/Småcelligt lymfocytlymfom (SLL): Indikation för behandling definierad som något av följande: mätbara lymfknutor ≥ 1,5 cm i största tvärdiameter och/eller hepatomegali eller splenomegali ELLER benmärgsinvolvering med ≥10% CLL-involvering

Exklusionskriterier för alla patienter

1. Positivt beta human choriongonadotropin (hCG)-test hos kvinna i fertil ålder.
2. Bekräftad aktiv humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller C-infektion.
3. Tidigare signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktiv, okontrollerad autoimmun fenomen som kräver steroidterapi definierad som >20 mg prednisolon eller ekvivalent dagligen.
4. Förekomst av Grad ≥3 icke-hematologiska toxiciteter enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 om ej bedöms bero på underliggande sjukdom.
5. Samtidig användning av experimentella terapeutiska agens eller inkludering i annan terapeutisk klinisk prövning vid någon institution. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, av uttvättning krävs före aferes.

6. Patienter med aktiv CNS-involvering av malignitet på MRT eller via lumbalpunktion:

   a. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt är berättigade, förutsatt att behandlingen var >4 veckor före inkludering och remission dokumenterad inom 8 veckor före planerad CAR-T-cellsinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.

7. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar post-transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-disease (GVHD) av vilken grad som helst, eller för närvarande tar immunosuppressiva läkemedel.
8. Anti-CD20-antikroppsbehandling inom 4 veckor före cellinfusion.
9. Anti-CD19-antikroppsbehandling inom 4 veckor före cellinfusion.
10. Cytotoxisk kemoterapi annat än lymfodepletion inom 14 dagar från lymfodepletionsstartdatum.
11. Cytotoxisk kemoterapibehandling inom 14 dagar eller steroidbehandling (annat än substitutionsdoser steroider) inom 7 dagar före aferessamling för CAR-T-celler.

12. Orala kemoterapeutiska agens eller antikroppsriktad behandling inom 7 dagar före aferes:

    a. BTK-hämmare tillåts fram till 1 dag före aferes och kan återupptas fram till 1 dag före lymfodepletion.

13. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar högmaligna lymfom eller leukemier.
14. Samtidig aktiv malignitet annat än basal- eller skivepitelcancerceller i huden (underliggande låggradigt lymfom kronisk lymfatisk leukemi/FL/MZL är tillåtet hos patienter med transformerat stencelligt lymfom).
15. Vägran att delta i långtidsuppföljningsprotokollet.

Särskilda kriterier angående fertilitet och preventivmedel Kvinnliga försökspersoner i reproduktiv ålder (kvinnor som har fått mens eller kvinnor som inte har varit postmenopausala i minst 24 på varandra följande månader, dvs. som haft menstruation inom de senaste 24 månaderna, eller inte genomgått sterilisering [hysterektomi eller bilateral ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller urin-graviditetstest som del av behörighetskriterierna.

På grund av den höga risknivån i denna studie måste alla försökspersoner, medan de är inkluderade, samtycka till att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller göra någon gravid, spermdonation, in vitro-fertilisering). Dessutom, om de deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen samtycka till att använda tillförlitliga och dubbla barriärpreventivmedel under uppföljningsperioden av protokollet.

Acceptabla preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

• Kondom (manlig eller kvinnlig) med eller utan spermicidmedel.
• Diafragma eller cervikal kapsel med spermicid.
• Intrauterin spiral (IUD).
• Hormonbaserat preventivmedel. Försökspersoner som inte är i reproduktiv ålder (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 på varandra följande månader eller har genomgått hysterektomi, tubarligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi, eller män med dokumenterad azoospermi) är berättigade utan krav på preventivmedelsanvändning.