Vollständig humane bispezifische Anti-CD20-, Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären B-Zell-Malignomen

Allgemeine Einschlusskriterien für alle Patienten

1. Patienten müssen im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 80 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Malignität sein.
2. Absolute CD3-Zahl ≥ 50 mm³.

3. Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und Lumbalpunktion mit Liquoranalyse durch Zytologie und Durchflusszytometrie ohne Hinweis auf ZNS-Beteiligung NUR bei Patienten mit:

   1. Einer Vorgeschichte von ZNS-Beteiligung ODER
   2. Einem klinischen Verdacht zum Zeitpunkt der Einschreibung.
4. Karnofsky-Leistungsscore ≥ 70.
5. Ausreichende Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase < 3 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Serum-Bilirubin < 2,0 mg/dL oder als klinisch nicht signifikant nach Ermessen des klinischen Hauptprüfers eingestuft (z. B. Gilbert-Syndrom oder indirekte Hyperbilirubinämie).
6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 72 Stunden oder pegyliertem G-CSF innerhalb von 14 Tagen.
7. Thrombozyten ≥ 50.000 ohne Transfusion innerhalb von 72 Stunden.
8. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min gemessen mit dem CKD-EPI-2021-Rechner ODER 24-Stunden-Urinsammlung.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 45 % – durch kardiale Echokardiographie (ECHO) oder Multigated-Acquisition-Scan (MUGA) – und ausreichende Lungenfunktion, angezeigt durch Raumluftsauerstoffsättigung von ≥ 92 %.
10. Erwartete Überlebensdauer > 12 Wochen.
11. Keine Kontraindikation für zentralvenösen Zugang.
12. Patient hat Compliance mit vorherigen Therapien gezeigt.
13. Erfüllt Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung, unten detailliert.
14. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter zu Studienbeginn.
15. Einverständnis zur Empfängnisverhütung während der Studie.
16. In der Lage, schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien

1. Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien innerhalb der unten aufgeführten Kategorien erfüllen:

   a. CAR/Bispezifische Antikörper-exponiert:

   i. Rezidiv nach vorheriger muriner CD19-autologer CAR-T-Zelltherapie und > 90 Tage nach vorheriger CAR-T-Zelltherapie ODER Rezidiv nach bispezifischer T-Zell-engagierender Therapie als zweite oder spätere Behandlungslinie.

   ii. < 5 % Vorhandensein von zirkulierenden CAR-T-Zellen gemessen durch Durchflusszytometrie bei Patienten mit vorheriger CD19-CAR-T-Zell-Exposition.

   b. CAR-naive Patienten

   i. Für Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): Fortschreiten nach zwei oder mehr Therapielinien, einschließlich mindestens CD20-Antikörper und Kombinationschemotherapie-Regime (z. B. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) oder Rezidiv/Fortschreiten nach autologer Stammzelltransplantation.

   ii. Für Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Fortschreiten nach zwei oder mehr Therapielinien, einschließlich sowohl eines kovalenten Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors als auch eines BCL2-Inhibitors.

   iii. Für Mantelzell-Lymphom (MCL): Fortschreiten nach zwei Therapielinien, einschließlich CD20-Antikörper, BTK-Inhibitor und einem zytotoxischen Chemotherapie-Regime (z. B. Bendamustin, Cytarabin, CHOP).

2. Patienten müssen messbare Erkrankung haben, definiert als:

   1. Für B-Zell-NHL (DLBCL und MCL): Messbare Erkrankung muss innerhalb von 4 Wochen zum Zeitpunkt der Einwilligung dokumentiert sein, definiert als nodale Läsionen größer als 15 mm in der langen Achse oder extranodale Läsionen > 10 mm in langer und kurzer Achse ODER Knochenmarkbeteiligung, die bioptisch für B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) nachgewiesen ist.
   2. Für CLL/Kleinzelliges lymphatisches Lymphom (SLL): Behandlungsindikation definiert als eines der Folgenden: messbare Lymphknoten ≥ 1,5 cm im größten Querdurchmesser und/oder Hepatomegalie oder Splenomegalie ODER Knochenmarkbeteiligung mit ≥ 10 % CLL-Beteiligung.

Ausschlusskriterien für alle Patienten

1. Positiver Beta-humanes Choriongonadotropin (hCG)-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Bestätigte aktive HIV-, Hepatitis-B- oder C-Infektion.
3. Vorgeschichte signifikanter Autoimmunerkrankung ODER aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen, das Steroidtherapie erfordert, definiert als > 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
4. Vorhandensein von Grad ≥ 3 nicht-hämatologischen Toxizitäten gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, sofern nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
5. Gleichzeitige Anwendung von experimentellen Therapeutika oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie an beliebiger Einrichtung. Eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist, ist vor der Apherese erforderlich.

6. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität in MRT oder durch Lumbalpunktion:

   a. Patienten mit vorheriger ZNS-Erkrankung, die erfolgreich behandelt wurde, sind berechtigt, vorausgesetzt die Behandlung war > 4 Wochen vor Einschreibung und eine Remission wurde innerhalb von 8 Wochen vor geplanter CAR-T-Zellinfusion durch MRT des Gehirns und Liquoranalyse dokumentiert.

7. Frühere Empfänger von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AHCT) sind ausgeschlossen, wenn sie < 100 Tage nach Transplantation sind, Hinweise auf aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD) jeglichen Grades haben oder derzeit immunsupprimiert sind.
8. Anti-CD20-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Zellinfusion.
9. Anti-CD19-Antikörperbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Zellinfusion.
10. Zytotoxische Chemotherapie außer Lymphodepletion innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion.
11. Zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder Steroidbehandlung (außer Ersatzdosis-Steroide) innerhalb von 7 Tagen vor Apheresesammlung für CAR-T-Zellen.

12. Orale chemotherapeutische Mittel oder antikörpergerichtete Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor Apherese:

    a. BTK-Inhibitoren sind bis 1 Tag vor Apherese erlaubt und können bis 1 Tag vor Lymphodepletion wieder aufgenommen werden.

13. Patienten nach solider Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
14. Gleichzeitige aktive Malignität außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut (zugrundeliegendes niedriggradiges Lymphom, chronische lymphatische Leukämie/FL/MZL ist bei Patienten mit transformiertem großzelligem Lymphom erlaubt).
15. Verweigerung der Teilnahme am Langzeit-Follow-up-Protokoll.

Spezielle Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung Weibliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial (Frauen, die die Menarche erreicht haben oder Frauen, die nicht mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren, d. h. die in den vorherigen 24 Monaten Menstruation hatten oder keinen Sterilisationsprozess [Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie] durchlaufen haben) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest als Teil der Eignungskriterien haben.

Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Teilnahme zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu zeugen, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Zusätzlich müssen Studienteilnehmer, die an sexueller Aktivität teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, während der Follow-up-Periode des Protokolls einer zuverlässigen und doppelten Barriere-Methode der Empfängnisverhütung zustimmen.

Akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination von zwei der folgenden Methoden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne spermizides Mittel.
• Diaphragma oder Zervixkappe mit Spermizid.
• Intrauterinpessar (IUP).
• Hormonelle Verhütung. Probanden ohne Fortpflanzungspotenzial (Frauen, die prämenarcheal sind oder mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren oder Hysterektomie, Tubenligatur, Salpingektomie und/oder bilaterale Ovarektomie durchlaufen haben, oder Männer mit dokumentierter Azoospermie) sind berechtigt, ohne Empfängnisverhütung zu verwenden.