Plně lidské bispecifické anti-CD20, anti-CD19 CAR T buňky pro pacienty s relabujícími a/nebo refrakterními malignitami B buněk

Obecná kritéria pro zařazení všech pacientů

1. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let a ≤80 let s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným maligním onemocněním.
2. Absolutní počet CD3 ≥50 mm^3.

3. Magnetická rezonance (MRI) mozku a lumbální punkce s analýzou mozkomíšního moku (CSF) cytologií a průtokovou cytometrií bez známek postižení centrálního nervového systému (CNS) POUZE u pacientů s:

   1. Anamnézou postižení CNS NEBO
   2. Klinickým podezřením v době zařazení.
4. Výkonnostní skóre podle Karnofského ≥70.
5. Dostatečná jaterní funkce, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza <3 × horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin <2,0 mg/dL, nebo považováno za klinicky nevýznamné dle uvážení hlavního klinického vyšetřovatele (např. Gilbertův syndrom nebo nepřímá hyperbilirubinemie).
6. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000 bez podání granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) v posledních 72 hodinách nebo pegylovaného G-CSF v posledních 14 dnech.
7. Trombocyty ≥50 000 bez transfuze v posledních 72 hodinách.
8. Dostatečná renální funkce, definovaná jako clearance kreatininu ≥50 mL/min měřená kalkulátorem CKD-EPI 2021 NEBO 24hodinovým sběrem moči.
9. Ejekční frakce levé komory ≥45 % – měřená echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition scan (MUGA) – a dostatečná plicní funkce indikovaná saturaci kyslíkem na pokojovém vzduchu ≥92 %.
10. Očekávané přežití >12 týdnů.
11. Žádná kontraindikace k centrálnímu žilnímu přístupu.
12. Pacient prokázal spolupráci při předchozích terapiích.
13. Splňují kritéria týkající se fertility a antikoncepce podrobně uvedená níže.
14. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen v reprodukčním věku při vstupu do studie.
15. Souhlas s používáním antikoncepce během studie.
16. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

Onemocnění-specifická kritéria pro zařazení

1. Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií v rámci níže uvedených kategorií:

   a. Vystavení CAR/bispecifickým protilátkám:

   i. Relaps po předchozí myší autologní CAR-T buněčné terapii proti CD19 a >90 dní po předchozí CAR-T buněčné terapii NEBO relaps po bispecifické T-buněčné engažující terapii jako druhé nebo pozdější linii léčby.

   ii. <5 % přítomnosti cirkulujících CAR-T buněk měřených průtokovou cytometrií u pacientů s předchozí expozicí CAR T buňkám proti CD19.

   b. Naivní pacienti vůči CAR terapii

   i. Pro difúzní velkobuněčný B-buněčný lymfom (DLBCL): Progrese po dvou nebo více liniích terapie, včetně minimálně protilátky proti CD20 a kombinovaného cytotoxického chemoterapeutického režimu (např. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) nebo relaps/progrese po autologní transplantaci kmenových buněk

   ii. Pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL): Progrese po dvou nebo více liniích terapie, včetně kovalentního inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) a inhibitoru BCL2

   iii. Pro lymfom z plášťových buněk (MCL): Progrese po dvou liniích terapie, včetně protilátky proti CD20, inhibitoru BTK a jednoho cytotoxického chemoterapeutického režimu (např. bendamustin, cytarabin, CHOP)

2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako:

   1. Pro B-buněčné NHL (DLBCL a MCL): Měřitelné onemocnění musí být dokumentováno do 4 týdnů od souhlasu, definováno jako uzlinové léze větší než 15 mm v dlouhé ose nebo extranodální léze >10 mm v dlouhé a krátké ose NEBO postižení kostní dřeně prokázané biopsií pro B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL)
   2. Pro CLL/malý lymfocytární lymfom (SLL): Indikace k léčbě definovaná jako kterákoli z následujících: měřitelné lymfatické uzliny ≥ 1,5 cm v největším příčném průměru a/nebo hepatomegalie nebo splenomegalie NEBO postižení kostní dřeně s ≥10 % podílem CLL

Vylučovací kritéria pro všechny pacienty

1. Pozitivní test na beta lidský choriový gonadotropin (hCG) u žen v reprodukčním věku.
2. Potvrzená aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo C.
3. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní jev vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
4. Přítomnost nežádoucích účinků stupně ≥3 nehematologické toxicity podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 Národního onkologického institutu (NCI), pokud se nepředpokládá, že jsou způsobeny základním onemocněním.
5. Současné užívání experimentálních terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Před aferezí je vyžadována minimálně 14denní nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) vyplachovací lhůta.

6. Pacienti s aktivním postižením CNS malignitou na MRI nebo lumbální punkci:

   a. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, které bylo účinně léčeno, budou způsobilí za předpokladu, že léčba byla >4 týdny před zařazením a remise byla dokumentována do 8 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk MRI mozku a analýzou CSF.

7. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou <100 dní po transplantaci, mají známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo aktuálně užívají imunosupresiva.
8. Léčba protilátkou proti CD20 do 4 týdnů před infuzí buněk.
9. Léčba protilátkou proti CD19 do 4 týdnů před infuzí buněk.
10. Cytotoxická chemoterapie jiná než lymfodeplece do 14 dnů od data zahájení lymfodeplece.
11. Cytotoxická chemoterapie do 14 dnů nebo steroidní léčba (jiná než substituční dávka steroidů) do 7 dnů před odběrem aferezí pro CAR T buňky.

12. Perorální chemoterapeutika nebo léčba cílená protilátkami do 7 dnů před aferezí:

    a. Inhibitory BTK jsou povoleny až do 1 dne před aferezí a mohou být obnoveny až do 1 dne před lymfodeplecí.

13. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se vyvine lymfom nebo leukemie vysokého stupně.
14. Současné aktivní maligní onemocnění jiné než bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže (podkladový lymfom nízkého stupně chronická lymfocytární leukemie/FL/MZL je povolen u pacientů s transformovaným velkobuněčným lymfomem).
15. Odmítnutí účasti v dlouhodobém sledovacím protokolu.

Zvláštní kritéria týkající se fertility a antikoncepce Ženské subjekty reprodukčního potenciálu (ženy, které dosáhly menarché, nebo ženy, které nejsou postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci v předchozích 24 měsících, nebo neprodělaly sterilizační výkon [hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii]) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči provedený jako součást kritérií způsobilosti.

Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie se všichni subjekty během zařazení musí zavázat, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní snaha otěhotnět nebo oplodnit, darování spermií, in vitro fertilizace). Dále, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí se studijní subjekt zavázat používat během sledovacího období protokolu spolehlivou a dvojitou bariérovou metodu antikoncepce.

Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního prostředku.
• Diafragma nebo cervikální klobouček se spermicidem.
• Intrauterinní tělísko (IUD).
• Hormonální antikoncepce. Subjekty, které nejsou reprodukčního potenciálu (ženy, které jsou premenarchální nebo jsou postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, nebo prodělaly hysterektomii, tubární ligaci, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, nebo muži s dokumentovanou azoospermií), jsou způsobilé bez požadavku na použití antikoncepce.