W pełni ludzkie bispecyficzne komórki CAR T anty-CD20, anty-CD19 dla pacjentów z nawracającymi i/lub opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi komórek B

Ogólne kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów

1. Pacjenci muszą mieć wiek ≥ 18 lat i ≤ 80 lat z nawrotową lub oporną na leczenie chorobą limfoproliferacyjną komórek B.
2. Bezwzględna liczba komórek CD3 ≥ 50/mm³.

3. Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu oraz nakłucie lędźwiowe z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) metodą cytologii i cytometrii przepływowej bez cech zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) TYLKO u pacjentów z:

   1. Wywiadem zajęcia OUN LUB
   2. Klinicznym podejrzeniem w momencie rekrutacji.
4. Wskaźnik sprawności Karnofsky’ego ≥ 70.
5. Prawidłowa czynność wątroby, zdefiniowana jako: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza zasadowa < 3 × górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy < 2,0 mg/dl lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania głównego badacza klinicznego (np. zespół Gilberta lub hiperbilirubinemia pośrednia).
6. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/µl bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 72 godzin lub pegylowanego G-CSF w ciągu 14 dni.
7. Płytki krwi ≥ 50 000/µl bez przetoczenia w ciągu 72 godzin.
8. Prawidłowa czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min zmierzony za pomocą kalkulatora CKD-EPI 2021 LUB 24-godzinnego zbiórki moczu.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45% – oceniona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub scyntygrafii krwi (MUGA) – oraz prawidłowa czynność płuc, wskazywana przez saturację tlenem w powietrzu pokojowym ≥ 92%.
10. Oczekiwane przeżycie > 12 tygodni.
11. Brak przeciwwskazań do założenia dostępu naczyniowego centralnego.
12. Pacjent wykazał przestrzeganie zaleceń dotyczących wcześniejszych terapii.
13. Spełnia kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji szczegółowo opisane poniżej.
14. Ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym przy włączeniu do badania.
15. Zgoda na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
16. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Chorobowo-specyficzne kryteria włączenia

1. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów w ramach kategorii:

   a. Ekspozycja na terapię CAR/bispecyficznymi przeciwciałami:

   i. Nawrót po wcześniejszej autologicznej terapii komórkami CAR-T przeciwko mysiemu CD19 i > 90 dni od poprzedniej terapii CAR-T LUB nawrót po terapii bispecyficznymi przeciwciałami angażującymi komórki T jako leczenie drugiej lub późniejszej linii.

   ii. Obecność < 5% krążących komórek CAR-T mierzonych metodą cytometrii przepływowej u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na komórki CAR-T przeciwko CD19.

   b. Pacjenci naiwni wobec terapii CAR

   i. Dla rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL): Progresja po dwóch lub więcej liniach leczenia, w tym co najmniej przeciwciała anty-CD20 i skojarzonej chemioterapii cytotoksycznej (np. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) lub nawrót/progresja po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

   ii. Dla przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL): Progresja po dwóch lub więcej liniach leczenia, w tym zarówno kowalencyjnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), jak i inhibitorem BCL2.

   iii. Dla chłoniaka z komórek płaszcza (MCL): Progresja po dwóch liniach leczenia, w tym przeciwciała anty-CD20, inhibitora BTK i jednego schematu chemioterapii cytotoksycznej (np. bendamustyna, cytarabina, CHOP).

2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako:

   1. Dla chłoniaków nieziarniczych komórek B (DLBCL i MCL): Mierzalna choroba musi być udokumentowana w ciągu 4 tygodni od momentu wyrażenia zgody, zdefiniowana jako zmiany węzłowe większe niż 15 mm w długiej osi lub zmiany pozawęzłowe > 10 mm w długiej i krótkiej osi LUB zajęcie szpiku kostnego potwierdzone biopsją dla chłoniaka nieziarniczego komórek B (NHL).
   2. Dla CLL/drobnokomórkowego chłoniaka limfocytowego (SLL): Wskazanie do leczenia zdefiniowane jako jedno z poniższych: mierzalne węzły chłonne ≥ 1,5 cm w największej średnicy poprzecznej i/lub powiększenie wątroby lub śledziony LUB zajęcie szpiku kostnego z ≥ 10% udziałem komórek CLL.

Kryteria wykluczenia dla wszystkich pacjentów

1. Dodatni test na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) u kobiet w wieku rozrodczym.
2. Potwierdzone aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
3. Wywiad istotnej choroby autoimmunologicznej LUB aktywny, niekontrolowany proces autoimmunologiczny wymagający leczenia steroidami, zdefiniowany jako > 20 mg prednizonu lub ekwiwalent dziennie.
4. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 według wspólnej terminologii kryteriów zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wersji 5.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI), chyba że uważa się, że jest spowodowana chorobą podstawową.
5. Jednoczesne stosowanie badanych środków terapeutycznych lub uczestnictwo w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w dowolnej instytucji. Wymagany jest okres wypłukania co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który jest krótszy, przed aferezą.

6. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór w MRI lub w nakłuciu lędźwiowym:

   a. Pacjenci z wcześniejszą chorobą OUN, która została skutecznie leczona, będą kwalifikowani, pod warunkiem że leczenie zakończyło się > 4 tygodnie przed rekrutacją, a remisja została udokumentowana w ciągu 8 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T za pomocą MRI mózgu i analizy CSF.

7. Poprzedni biorcy allogenicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są < 100 dni po przeszczepie, mają oznaki aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.
8. Leczenie przeciwciałem anty-CD20 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
9. Leczenie przeciwciałem anty-CD19 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
10. Chemioterapia cytotoksyczna inna niż limfodeplecyjna w ciągu 14 dni od daty rozpoczęcia limfodeplecji.
11. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni lub leczenie steroidami (inaczej niż dawki zastępcze steroidów) w ciągu 7 dni przed zbiórką aferezy dla komórek CAR T.

12. Doustne środki chemioterapeutyczne lub leczenie przeciwciałami kierowanymi w ciągu 7 dni od aferezy:

    a. Inhibitory BTK są dozwolone do 1 dnia przed aferezą i mogą być wznowione do 1 dnia przed limfodeplecją.

13. Pacjenci po przeszczepie narządu litego, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia.
14. Jednoczesny aktywny nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (leżący niskiego stopnia chłoniak/przewlekła białaczka limfocytowa/FL/MZL jest dopuszczalny u pacjentów z transformowanym chłoniakiem z dużych komórek).
15. Odmowa udziału w protokole długoterminowej obserwacji.

Specjalne kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, które osiągnęły menarche lub kobiety, które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miały miesiączkę w ciągu poprzednich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub obustronnej owariektomii]) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu wykonany jako część kryteriów kwalifikacyjnych.

Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas uczestnictwa wszyscy badani muszą zgodzić się nie brać udziału w procesie poczęcia (np. aktywne próby zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddawanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, jeśli uczestniczą w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, badany musi zgodzić się na stosowanie niezawodnej i podwójnej metody antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

Dopuszczalna antykoncepcja obejmuje kombinację dwóch z następujących metod:

• Prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
• Diafragma lub kapturek szyjkowy ze środkiem plemnikobójczym.
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD).
• Antykoncepcja hormonalna. Osoby, które nie są w wieku rozrodczym (kobiety przed menarche lub po menopauzie od co najmniej 24 kolejnych miesięcy lub po histerektomii, podwiązaniu jajowodów, salpingektomii i/lub obustronnej owariektomii, lub mężczyźni z udokumentowaną azoospermią) są kwalifikowani bez konieczności stosowania antykoncepcji.