재발 및/또는 불응성 B 세포 악성 종양 환자를 위한 완전 인간형 이중 특이적 항-CD20, 항-CD19 CAR T 세포

모든 환자를 위한 일반 포함 기준

1. 환자는 재발 또는 불응성 B세포 악성종양을 가진 18세 이상 80세 이하여야 합니다.
2. 절대 CD3 수 ≥50 mm^3.

3. 뇌 자기공명영상(MRI) 및 뇌척수액(CSF) 분석을 위한 요추천자(세포학 및 유세포 분석 포함)는 다음 환자에서만 중추신경계(CNS) 침범 증거가 없어야 합니다:

   1. CNS 침범 이력이 있는 경우 또는
   2. 등록 당시 임상적 의심이 있는 경우.
4. 카르노프스키 수행 점수 ≥70.
5. 적절한 간 기능, 정의: 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 알칼리성 인산가수분해효소 <3 × 상한 정상치(ULN); 혈청 빌리루빈 <2.0 mg/dL, 또는 임상 책임연구자의 판단에 따라 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됨(예: 길버트 증후군 또는 간접 고빌리루빈혈증).
6. 절대 호중구 수(ANC) ≥1000 (72시간 이내 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 투여 없음 또는 14일 이내 페길화 G-CSF 투여 없음).
7. 혈소판 ≥50,000 (72시간 이내 수혈 없음).
8. 적절한 신장 기능, 정의: CKD-EPI 2021 계산기 또는 24시간 소변 수집으로 측정한 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min.
9. 좌심실 박출률 ≥45% (심장 초음파(ECHO) 또는 다중게이트획득 스캔(MUGA)으로) 및 실내 공기 산소 포화도 ≥92%로 나타나는 적절한 폐 기능.
10. 예상 생존 기간 >12주.
11. 중심정맥 접근에 대한 금기증 없음.
12. 환자가 이전 치료에 대한 순응도를 보여줌.
13. 아래에 상세히 설명된 생식능 및 피임에 관한 기준 충족.
14. 연구 시작 시 가임기 여성에서 음성 소변 또는 혈청 임신 검사.
15. 연구 기간 중 피임 실시에 동의함.
16. 서면 동의서 제공 가능.

질병 특이적 포함 기준

1. 환자는 아래 범주 내에서 다음 기준 중 적어도 하나를 충족해야 합니다:

   a. CAR/이중특이항체 노출 환자:

   i. 이전 murine CD19 자가 CAR-T 세포 치료 후 재발 및 이전 CAR-T 세포 치료 후 >90일 경과 또는 이중특이 T세포 관여 치료를 두 번째 또는 이후 치료 라인으로 받은 후 재발.

   ii. 이전 CD19 CAR-T 세포 노출 환자에서 유세포 분석으로 측정된 순환 CAR-T 세포 존재 <5%.

   b. CAR 미노출 환자

   i. 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)의 경우: CD20 항체 및 결합 세포독성 화학요법 요법(예: CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD)을 최소 포함하여 두 가지 이상의 치료 라인 후 진행 또는 자가 조혈모세포 이식 후 재발/진행.

   ii. 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 경우: 공유결합 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제와 BCL2 억제제 모두를 포함하여 두 가지 이상의 치료 라인 후 진행.

   iii. 맨틀세포 림프종(MCL)의 경우: CD20 항체, BTK 억제제 및 한 가지 세포독성 화학요법 요법(예: 벤다무스틴, 시타라빈, CHOP)을 포함하여 두 가지 치료 라인 후 진행.

2. 환자는 다음과 같이 정의된 측정 가능 질환을 가져야 합니다:

   1. B세포 비호지킨 림프종(NHL)(DLBCL 및 MCL)의 경우: 동의 시점으로부터 4주 이내에 문서화된 측정 가능 질환, 정의: 장축 15mm 이상의 림프절 병변 또는 장축 및 단축 10mm 이상의 림프절 외 병변 또는 B세포 비호지킨 림프종(NHL)에 대한 생검으로 증명된 골수 침범.
   2. CLL/소림프구성 림프종(SLL)의 경우: 다음 중 어느 하나로 정의된 치료 적응증: 최대 횡경 1.5cm 이상의 측정 가능 림프절 및/또는 간비대 또는 비대 또는 ≥10% CLL 침범이 있는 골수 침범.

모든 환자를 위한 배제 기준

1. 가임기 여성에서 양성 베타 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(hCG) 검사.
2. 확인된 활동성 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 또는 C형 간염 감염.
3. 중요한 자가면역 질환 이력 또는 스테로이드 치료가 필요한 활동성, 조절되지 않은 자가면역 현상(프레드니손 또는 동등물 일일 20mg 초과로 정의).
4. 국립암연구소(NCI) 불유사사건 공통용어기준(CTCAE) 버전 5.0 기준 등급 ≥3 비혈액학적 독성 존재(기저 질환으로 인한 것으로 판단되지 않는 경우).
5. 연구용 치료제의 동시 사용 또는 다른 치료 임상시험 등록(어떤 기관에서든). 채집 전 최소 14일 또는 약물의 5 반감기(더 짧은 쪽)의 워시아웃 기간 필요.

6. MRI 또는 요추천자로 악성종양에 의한 활동성 CNS 침범이 있는 환자:

   a. 이전 CNS 질환이 효과적으로 치료된 환자는 등록 4주 전 치료 완료 및 계획된 CAR-T 세포 주입 8주 이내 MRI 뇌 및 CSF 분석으로 문서화된 관해가 있는 경우 적격.

7. 이전 동종 조혈모세포 이식(AHCT) 수혜자는 이식 후 <100일, 어떤 등급의 활동성 이식편대숙주병(GVHD) 증거가 있거나 현재 면역억제제를 복용 중인 경우 제외.
8. 세포 주입 4주 이내 항-CD20 항체 치료.
9. 세포 주입 4주 이내 항-CD19 항체 치료.
10. 림프제거 시작일 14일 이내 림프제거 외 세포독성 화학요법.
11. CAR-T 세포 채집 14일 이내 세포독성 화학요법 치료 또는 7일 이내 스테로이드 치료(대체 용량 스테로이드 제외).

12. 채집 7일 이내 경구 화학요법제 또는 항체 표적 치료:

    a. BTK 억제제는 채집 1일 전까지 허용되며 림프제거 1일 전까지 재개 가능.

13. 고등급 림프종 또는 백혈병이 발생한 고형 장기 이식 후 환자.
14. 기저세포암 또는 편평세포암(피부) 이외의 동시 활동성 악성종양(변형된 대세포 림프종 환자에서 기저 저등급 림프종 만성 림프구성 백혈병/여포성 림프종/변연부 림프종 허용).
15. 장기 추적 관찰 프로토콜 참여 거부.

생식능 및 피임에 관한 특별 기준 가임기 여성 대상자(초경을 경험한 여성 또는 최소 24개월 연속 폐경 후가 아닌 여성, 즉 지난 24개월 내 월경이 있었거나 불임 수술[자궁적출술 또는 양측 난소적출술]을 받지 않은 여성)는 적격 기준의 일부로 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받아야 합니다.

본 연구의 높은 위험 수준으로 인해, 등록 중 모든 대상자는 임신 과정(예: 임신 시도 또는 수정 시도, 정자 기증, 체외 수정)에 참여하지 않기로 동의해야 합니다. 또한 임신으로 이어질 수 있는 성적 활동에 참여하는 경우, 연구 대상자는 프로토콜 추적 관찰 기간 동안 신뢰할 수 있는 이중 장벽 피임법 사용에 동의해야 합니다.

허용되는 피임법은 다음 방법 중 두 가지의 조합을 포함합니다:

• 콘돔(남성 또는 여성) (정자살포제 유무 무관).
• 정자살포제가 있는 질격막 또는 자궁경관캡.
• 자궁내장치(IUD).
• 호르몬 기반 피임. 비가임기 대상자(초경 전 여성 또는 최소 24개월 연속 폐경 후 여성 또는 자궁적출술, 난관결찰술, 난관적출술 및/또는 양측 난소적출술을 받은 여성, 또는 무정자증이 문서화된 남성)는 피임 사용 없이 적격.