Täysin ihmisperäiset bispesifiset anti-CD20, anti-CD19 CAR T-solut potilaille, joilla on uusiutuneita ja/tai vastustuskykyisiä B-solun kasvaimia

Kaikkien potilaiden yleiset kelpoisuuskriteerit

1. Potilaiden on oltava 18–80-vuotiaita ja heillä on oltava uusiutunut tai lääkkeille vastustuskykyinen B-soluvälinetauti.
2. Absoluuttinen CD3-määrä ≥50 mm³.

3. Magneettikuvaus (MRI) aivoista ja lanneranganpisto selkäydinnesteen (CSF) analyysillä sytologialla ja virtaussytometrialla ilman keskushermoston (CNS) osallistumisen todisteita VAIN potilaille, joilla on:

   1. Aiempi CNS-osallistuminen TAI
   2. Kliininen epäily rekisteröitymisen aikana.
4. Karnofsky-toimintakyky ≥70.
5. Riittävä maksatoiminta, määritelty aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi <3 × yläraja (ULN); seerumin bilirubiini <2,0 mg/dl tai ei katsota kliinisesti merkittäväksi kliinisen pääasiantuntijan harkinnan mukaan (esim. Gilbertin oireyhtymä tai epäsuora hyperbilirubinemia).
6. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1000 ilman Granulosyyttisiä siirtäjäaineita stimuloivaa tekijää (G-CSF) 72 tunnin sisällä tai pegyloitua G-CSF:tä 14 päivän sisällä.
7. Verihiutaleet ≥50 000 ilman verensiirtoa 72 tunnin sisällä.
8. Riittävä munuaistoiminta, määritelty kreatiniinipuhdistus ≥50 ml/min mitattuna CKD-EPI 2021-laskurilla TAI 24 tunnin virtsankeräyksellä.
9. Vasemman kammion poistofraktio ≥45 % – sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniporttiskannauksella (MUGA) – ja riittävä keuhkotoiminta, kuten ilmaisee huoneilman happikyllästys ≥92 %.
10. Odotettu elinaika >12 viikkoa.
11. Ei vasta-aiheita keskuslinjapääsylle.
12. Potilas on osoittanut noudattavansa aiempia hoitoja.
13. Täyttää alla yksityiskohtaisesti kuvatut lisääntymiskyvyn ja ehkäisyn kriteerit.
14. Negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaudentesti hedelmällisen ikäisillä naisilla tutkimukseen osallistuessa.
15. Sitoutuu käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana.
16. Kykenee antamaan kirjallisen informoidun suostumuksen.

Tautikohtaiset kelpoisuuskriteerit

1. Potilaiden on täytettävä vähintään yksi alla olevista kategorioista:

   a. CAR/kaksispesifiseen vasta-aineeseen altistuneet:

   i. Uusiutunut aiemman hiiren CD19-autologisen CAR-T-soluhoidon jälkeen ja >90 päivää aiemman CAR-T-soluhoidon jälkeen TAI uusiutunut kaksispesifisen T-solun sitoutumishoidon jälkeen toisena tai myöhemmänä hoitolinjana.

   ii. <5 % kiertävien CAR-T-solujen läsnäolo virtaussytometrialla mitattuna potilailla, joilla on aiempi CD19 CAR T-solu altistus.

   b. CAR-vasta-aineeton potilaat

   i. Diffuusille suursoluiselle B-solulymfoomalle (DLBCL): Edistynyt kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien vähintään CD20-vasta-aine ja yhdistelmäsytotoksisen kemoterapian hoitosuunnitelma (esim. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) tai uusiutuminen/eteneminen autologisen kantasolusiirron jälkeen

   ii. Krooniselle lymfosyyttiselle leukemia (CLL): Edistynyt kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien sekä kovalentti Bruton-tyrosiinikinaasi (BTK) estäjä että BCL2-estäjä

   iii. Manttelisolulymfoomalle (MCL): Edistynyt kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien CD20-vasta-aine, BTK-estäjä ja yksi sytotoksinen kemoterapian hoitosuunnitelma (esim. bendamustiini, sytarabiini, CHOP)

2. Potilailla on oltava mitattava tauti, määritelty seuraavasti:

   1. B-solu NHL:lle (DLBCL ja MCL): Mitattava tauti on dokumentoitava 4 viikon sisällä suostumuksesta, määritelty solmurakkauksiksi, jotka ovat >15 mm pitkässä akselissa, tai solmun ulkopuolisiksi rakkauksiksi >10 mm pitkässä ja lyhyessä akselissa TAI luuydinosallistuminen, joka on biopsialla todistettu B-solu Non-Hodgkinin lymfoomalle (NHL)
   2. CLL:lle/pienisoluiselle lymfosyyttiselle lymfoomalle (SLL): Hoidon peruste määritelty minkä tahansa seuraavista: mitattavat imusolmukkeet ≥1,5 cm suurimmassa poikittaisläpimitaltaan ja/tai maksa- tai pernan suurentuma TAI luuydinosallistuminen ≥10 % CLL-osallistumisella

Kaikkien potilaiden poissulkemiskriteerit

1. Positiivinen beetahuman koriogonadotropiini (hCG) testi hedelmällisen ikäisillä naisilla.
2. Vahvistettu aktiivinen HI-virus (HIV), hepatiitti B tai C -tartunta.
3. Merkittävän autoimmuunisairauden historia TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuuninen ilmiö, joka vaatii steroidihoidon, määritelty >20 mg prednisolonia tai vastaavaa päivittäin.
4. Vähintään 3. asteen ei-hematologiset myrkyllisyydet kansallisen syöpäinstituutin (NCI) yleisten haittatapahtumien kriteerien (CTCAE) version 5.0 mukaan, ellei uskota johtuvan taustalla olevasta taudista.
5. Samanaikainen tutkittavien hoitoaineiden käyttö tai osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi, peseytymisaika vaaditaan ennen aferesiaa.

6. Potilaat, joilla on aktiivinen CNS-osallistuminen pahanlaatuisuudesta MRI:llä tai lanneranganpistolla:

   a. Potilaat, joilla on aiempi CNS-sairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia, jos hoito oli >4 viikkoa ennen rekisteröitymistä ja remissio dokumentoitu 8 viikon sisällä suunnitellusta CAR-T-solun infuusiosta MRI-aivoilla ja CSF-analyysillä.

7. Aiemmat allogeneisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) saajat suljetaan pois, jos he ovat <100 päivää siirron jälkeen, heillä on todisteita aktiivisesta graft-versus-host-taudista (GVHD) missä tahansa asteessa tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressiota.
8. Anti-CD20-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä solun infuusiosta.
9. Anti-CD19-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä solun infuusiosta.
10. Sytotoksinen kemoterapia muun kuin lymfodepletion sisällä 14 päivän sisällä lymfodepletion alkamispäivästä.
11. Sytotoksinen kemoterapiahoito 14 päivän sisällä tai steroidihoidot (muut kuin korvausannokset) 7 päivän sisällä ennen aferesiakeräystä CAR T-soluille.

12. Suun kautta annettavat kemoterapialääkkeet tai vasta-aineohjattu hoito 7 päivän sisällä aferesiasta:

    a. BTK-estäjät ovat sallittuja 1 päivään asti ennen aferesiaa ja niitä voidaan aloittaa uudelleen 1 päivään asti ennen lymfodepletiota.

13. Potilaat kiinteiden elinten siirron jälkeen, joilla kehittyy korkea-asteisia lymfoomia tai leukemia.
14. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuisuus muiden kuin ihon basal- tai levyepiteelisolukarsinoomien kanssa (taustalla oleva matala-asteinen lymfooma krooninen lymfosyyttinen leukemia/FL/MZL on sallittu potilailla, joilla on muuntunut suursolulymfooma).
15. Kieltäytyminen osallistumasta pitkäaikaiseen seurantaprotokollaan.

Erityiskriteerit lisääntymiskyvyn ja ehkäisyn suhteen Hedelmällisen ikäisillä naispotilailla (naisilla, joilla on alkanut kuukautiskierto tai naisilla, jotka eivät ole olleet menopaussin jälkeen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta, eli joilla on ollut kuukautiset edeltävien 24 kuukauden aikana, tai jotka eivät ole käyneet sterilisaatiotoimenpiteen läpi [hysterektomia tai kaksipuolinen ooferektomia]) on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsan raskaudentesti osana kelpoisuuskriteerejä.

Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien osallistujien on tutkimuksen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiivinen yritys tulla raskaaksi tai tehdä raskaaksi, spermanluovutus, koeputkihedelmöitys). Lisäksi, jos osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voisi johtaa raskauteen, tutkimuksen osallistujan on suostuttava käyttämään luotettavaa ja kaksinkertaista ehkäisymenetelmää protokollan seuranta-aikana.

Hyväksyttävät ehkäisymenetelmät sisältävät kahden seuraavan menetelmän yhdistelmän:

• Kondomit (mies- tai naiskondomi) spermatisidiaineella tai ilman.
• Pesäri tai kohdunkaula korkki spermatisidilla.
• Kohdun sisäinen laite (IUD).
• Hormonipohjainen ehkäisy. Osallistujat, jotka eivät ole hedelmällisiä (naiset, jotka ovat ennen kuukautiskierron alkua tai olleet menopaussin jälkeen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta tai käyneet läpi hysterektomian, munajohdonsidoksen, salpingektomian ja/tai kaksipuolisen ooferektomian, tai miehet, joilla on dokumentoitu azoospermia), ovat kelvollisia vaatimatta ehkäisyn käyttöä.