Células T CAR Biespecíficas Anti-CD20 e Anti-CD19 Totalmente Humanas para Pacientes com Neoplasias de Células B Recidivantes e/ou Refratárias

Critérios Gerais de Inclusão para Todos os Pacientes

1. Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos e ≤80 anos com neoplasia de células B recidivada ou refratária.
2. Contagem absoluta de CD3 ≥50 mm^3.

3. Ressonância magnética (RM) cerebral e punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e citometria de fluxo sem evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) APENAS em pacientes com:

   1. Um histórico de envolvimento do SNC OU
   2. Uma suspeita clínica no momento do recrutamento.
4. Índice de Karnofsky ≥70.
5. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina <3 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina sérica <2,0 mg/dL, ou considerada não clinicamente significativa a critério do investigador principal clínico (por exemplo, síndrome de Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta).
6. Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥1000 sem Fator Estimulante de Colónias de Granulócitos (G-CSF) nas últimas 72 horas ou G-CSF peguilado nos últimos 14 dias.
7. Plaquetas ≥50.000 sem transfusão nas últimas 72 horas.
8. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina ≥50 mL/min medida pela calculadora CKD-EPI 2021 OU colheita de urina de 24 horas.
9. Fracção de ejecção ventricular esquerda de ≥45% — por ecocardiograma cardíaco (ECO) ou cintigrafia de aquisição multigatilhada (MUGA) — e função pulmonar adequada indicada por saturação de oxigénio em ar ambiente de ≥92%.
10. Esperança de vida >12 semanas.
11. Sem contraindicação para acesso por via central.
12. O paciente demonstrou adesão a terapias anteriores.
13. Preencher critérios relativos a fertilidade e contraceção detalhados abaixo.
14. Teste de gravidez na urina ou soro negativo em mulheres em idade fértil na entrada do estudo.
15. Concordar em praticar contraceção durante o estudo.
16. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença

1. Os pacientes devem preencher pelo menos um dos seguintes critérios nas categorias abaixo:

   a. Expostos a CAR/Anticorpo biespecífico:

   i. Recidiva após terapia celular CAR-T autóloga murina anti-CD19 anterior e estar >90 dias após terapia CAR-T anterior OU recidiva após terapia biespecífica de envolvimento de células T como tratamento de segunda linha ou posterior.

   ii. Presença de <5% de células CAR-T circulantes medida por citometria de fluxo em pacientes com exposição anterior a CAR-T anti-CD19.

   b. Pacientes naïve para CAR

   i. Para Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB): Progressão após duas ou mais linhas de terapia, incluindo no mínimo anticorpo anti-CD20 e regime de quimioterapia citotóxica combinada (por exemplo, CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) ou recidiva/progressão após transplante autólogo de células estaminais.

   ii. Para Leucemia Linfocítica Crónica (LLC): Progressão após duas ou mais linhas de terapia, incluindo tanto um inibidor covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK) como um inibidor de BCL2.

   iii. Para Linfoma do Manto (LDM): Progressão após duas linhas de terapia, incluindo anticorpo anti-CD20, inibidor de BTK e um regime de quimioterapia citotóxica (por exemplo, bendamustina, citarabina, CHOP).

2. Os pacientes devem ter doença mensurável definida como:

   1. Para LNH de células B (LDGCB e LDM): A doença mensurável deve ser documentada dentro de 4 semanas do momento do consentimento, definida como lesões nodais maiores que 15 mm no eixo longo ou lesões extranodais >10 mm nos eixos longo e curto OU envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia para Linfoma Não Hodgkin (LNH) de células B.
   2. Para LLC/ Linfoma Linfocítico Pequeno (LLP): Indicação para tratamento definida como qualquer um dos seguintes: linfonodos mensuráveis ≥ 1,5 cm no maior diâmetro transversal e/ou hepatomegalia ou esplenomegalia OU envolvimento da medula óssea com ≥10% de envolvimento por LLC.

Critérios de Exclusão para Todos os Pacientes

1. Teste de gonadotrofina coriónica humana beta (hCG) positivo em mulheres em idade fértil.
2. Infecção confirmada ativa por vírus da imunodeficiência humana (VIH), hepatite B ou C.
3. Histórico de doença autoimune significativa OU fenómeno autoimune ativo e não controlado que requeira terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diário.
4. Presença de toxicidades não hematológicas de Grau ≥3 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro (NCI) versão 5.0, a menos que se considere serem devidas à doença subjacente.
5. Uso concomitante de agentes terapêuticos investigacionais ou inscrição noutro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. É necessário um período de washout mínimo de 14 dias ou 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais curto, antes da aférese.

6. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por neoplasia na RM ou por punção lombar:

   a. Pacientes com doença prévia do SNC que tenha sido tratada com eficácia serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido >4 semanas antes do recrutamento e uma remissão documentada dentro de 8 semanas da infusão planeada de células CAR-T por RM cerebral e análise do LCR.

7. Recetores anteriores de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH) são excluídos se estiverem <100 dias pós-transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) ativa de qualquer grau, ou estiverem atualmente sob imunossupressão.
8. Tratamento com anticorpo anti-CD20 dentro de 4 semanas da infusão celular.
9. Tratamento com anticorpo anti-CD19 dentro de 4 semanas da infusão celular.
10. Quimioterapia citotóxica além da linfodepleção dentro de 14 dias da data de início da linfodepleção.
11. Tratamento com quimioterapia citotóxica dentro de 14 dias ou tratamento com esteroides (exceto esteroides em dose de reposição) dentro de 7 dias antes da colheita por aférese para células CAR-T.

12. Agentes quimioterápicos orais ou tratamento direcionado por anticorpo dentro de 7 dias da aférese:

    a. Inibidores de BTK são permitidos até 1 dia antes da aférese e podem ser reiniciados até 1 dia antes da linfodepleção.

13. Pacientes pós-transplante de órgão sólido que desenvolvam linfomas ou leucemias de alto grau.
14. Neoplasia ativa concomitante além de carcinomas basocelulares ou espinocelulares da pele (linfoma subjacente de baixo grau leucemia linfoide crónica/FL/LZM é permitido em pacientes com linfoma de grandes células transformado).
15. Recusa em participar no protocolo de seguimento a longo prazo.

Critérios Especiais Relativos a Fertilidade e Contraceção As mulheres em idade reprodutiva (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estão na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos últimos 24 meses, ou não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou ooforectomia bilateral]) devem ter um teste de gravidez no soro ou urina negativo realizado como parte dos critérios de elegibilidade.

Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os participantes devem concordar em não participar num processo de conceção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se participarem em atividade sexual que possa levar à gravidez, o participante do estudo deve concordar em usar métodos de contraceção fiáveis e de dupla barreira durante o período de seguimento do protocolo.

A contraceção aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

• Preservativos (masculino ou feminino) com ou sem agente espermicida.
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Contraceção baseada em hormonas. Participantes que não estão em idade reprodutiva (mulheres que estão na pré-menarca ou estão na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos ou foram submetidas a histerectomia, laqueação de trompas, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral, ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem exigir o uso de contraceção.