Cellules T CAR entièrement humaines bispécifiques anti-CD20, anti-CD19 pour les patients atteints de néoplasies malignes à cellules B récidivantes et/ou réfractaires

Critères d'inclusion généraux pour tous les patients

1. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans et ≤ 80 ans avec une malignité des cellules B en rechute ou réfractaire.
2. Numération absolue des CD3 ≥ 50 mm³.

3. Imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et ponction lombaire avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) par cytologie et cytométrie en flux sans preuve d'atteinte du système nerveux central (SNC) UNIQUEMENT chez les patients avec :

   1. Antécédents d'atteinte du SNC OU
   2. Suspicion clinique au moment de l'inclusion.
4. Score de performance de Karnofsky ≥ 70.
5. Fonction hépatique adéquate, définie comme aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline < 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique < 2,0 mg/dL, ou considérée comme non cliniquement significative selon l'appréciation du chercheur principal clinique (par exemple, syndrome de Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte).
6. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1000 sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 72 heures ou G-CSF pégylé dans les 14 jours.
7. Plaquettes ≥ 50 000 sans transfusion dans les 72 heures.
8. Fonction rénale adéquate, définie comme clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min mesurée par le calculateur CKD-EPI 2021 OU collecte d'urine sur 24 heures.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche de ≥ 45 % — par échocardiographie cardiaque (ÉCHO) ou scintigraphie d'acquisition multigatée (MUGA) — et fonction pulmonaire adéquate indiquée par une saturation en oxygène en air ambiant de ≥ 92 %.
10. Espérance de vie > 12 semaines.
11. Aucune contre-indication à l'accès par voie centrale.
12. Le patient a démontré une observance aux thérapies antérieures.
13. Remplir les critères concernant la fertilité et la contraception détaillés ci-dessous.
14. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude.
15. Accepter de pratiquer une contraception pendant l'étude.
16. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie

1. Les patients doivent remplir au moins un des critères suivants dans les catégories ci-dessous :

   a. Exposés à un CAR/anticorps bispécifique :

   i. Rechute après une thérapie antérieure par cellules CAR-T autologues murines CD19 et être > 90 jours après la thérapie CAR-T antérieure OU rechute après une thérapie d'engagement des cellules T bispécifique comme traitement de deuxième ligne ou ultérieur.

   ii. Présence de < 5 % de cellules CAR-T circulantes mesurée par cytométrie en flux chez les patients ayant une exposition antérieure aux cellules CAR-T CD19.

   b. Patients naïfs de CAR

   i. Pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) : Progression après deux lignes de thérapie ou plus, incluant au minimum un anticorps anti-CD20 et un régime de chimiothérapie cytotoxique combinée (par exemple, CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) ou rechute/progression après greffe de cellules souches autologues

   ii. Pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) : Progression après deux lignes de thérapie ou plus, incluant à la fois un inhibiteur covalent de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et un inhibiteur de BCL2

   iii. Pour le lymphome du manteau (LDM) : Progression après deux lignes de thérapie, incluant un anticorps anti-CD20, un inhibiteur de BTK et un régime de chimiothérapie cytotoxique (par exemple, bendamustine, cytarabine, CHOP)

2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme :

   1. Pour le lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B (LDGCB et LDM) : La maladie mesurable doit être documentée dans les 4 semaines précédant le consentement, définie comme des lésions ganglionnaires supérieures à 15 mm dans le grand axe ou des lésions extraganglionnaires > 10 mm dans le grand et le petit axe OU une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie pour le LNH à cellules B
   2. Pour la LLC/lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLPC) : Indication de traitement définie comme l'une des suivantes : ganglions lymphatiques mesurables ≥ 1,5 cm dans le plus grand diamètre transversal et/ou hépatomégalie ou splénomégalie OU atteinte de la moelle osseuse avec ≥ 10 % d'atteinte par la LLC

Critères d'exclusion pour tous les patients

1. Test bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) positif chez une femme en âge de procréer.
2. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C.
3. Antécédents de maladie auto-immune significative OU phénomène auto-immune actif et non contrôlé nécessitant une thérapie par stéroïdes définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
4. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) de l'Institut national du cancer (NCI), sauf si elles sont considérées comme dues à la maladie sous-jacente.
5. Utilisation concomitante d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Un délai d'élimination d'au moins 14 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte, est requis avant l'aphérèse.

6. Patients avec une atteinte active du SNC par la malignité à l'IRM ou par ponction lombaire :

   a. Les patients avec une maladie antérieure du SNC qui a été efficacement traitée seront éligibles, à condition que le traitement ait été > 4 semaines avant l'inclusion et qu'une rémission ait été documentée dans les 8 semaines précédant la perfusion prévue de cellules CAR-T par IRM cérébrale et analyse du LCR.

7. Les receveurs antérieurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH) sont exclus s'ils sont < 100 jours après la greffe, ont des preuves de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade, ou sont actuellement sous immunosuppresseurs.
8. Traitement par anticorps anti-CD20 dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire.
9. Traitement par anticorps anti-CD19 dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire.
10. Chimiothérapie cytotoxique autre que la lymphodéplétion dans les 14 jours précédant la date de début de la lymphodéplétion.
11. Traitement par chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours ou traitement par stéroïdes (autre que les stéroïdes à dose de remplacement) dans les 7 jours précédant la collecte par aphérèse pour les cellules CAR-T.

12. Agents chimiothérapeutiques oraux ou traitement dirigé par anticorps dans les 7 jours précédant l'aphérèse :

    a. Les inhibiteurs de BTK sont autorisés jusqu'à 1 jour avant l'aphérèse et peuvent être repris jusqu'à 1 jour avant la lymphodéplétion.

13. Patients après transplantation d'organe solide qui développent des lymphomes ou leucémies de haut grade.
14. Malignité active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau (un lymphome sous-jacent de bas grade, une leucémie lymphoïde chronique/FL/MZL est autorisé chez les patients avec un lymphome à grandes cellules transformé).
15. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

Critères spéciaux concernant la fertilité et la contraception Les sujets féminins en âge de procréer (femmes ayant atteint la ménarche ou femmes qui n'ont pas été post-ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu des menstruations dans les 24 mois précédents, ou n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou ovariectomie bilatérale]) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans le cadre des critères d'éligibilité.

En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur participation, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de devenir enceinte ou d'impregnation, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, s'ils participent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

Les méthodes de contraception acceptables incluent une combinaison de deux des méthodes suivantes :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide.
• Dispositif intra-utérin (DIU).
• Contraception hormonale. Les sujets qui ne sont pas en âge de procréer (femmes préménarches ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, ou hommes ayant une azoospermie documentée) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation de contraception.