Teljesen humán bispecifikus anti-CD20, anti-CD19 CAR-T sejtek relabált és/vagy refrakter B-sejtes malignitásokban szenvedő betegek számára

Általános beválasztási kritériumok minden beteg számára

1. A betegek életkora ≥ 18 év és ≤80 év kell legyen, relabált vagy refrakter B-sejtes malignitással.
2. Abszolút CD3-szám ≥50 mm^3.

3. Mágneses rezonancia képalkotás (MRI) agy és lumbálpunkció cerebrális liquor (CSF) analízissel citológia és flow citometria alapján, központi idegrendszeri (CNS) érintettség hiányában CSAK azoknál a betegeknél, akiknél:

   1. Korábbi CNS-érintettség előfordult VAGY
   2. Beiratkozáskor klinikai gyanú merül fel.
4. Karnofsky teljesítmény pontszám ≥70.
5. Megfelelő májműködés, amelyet aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz <3 × felső normálhatár (ULN); szérum bilirubin <2,0 mg/dL definiál, vagy nem tekinthető klinikailag jelentősnek a klinikai fővizsgáló értékelése szerint (pl. Gilbert-szindróma vagy indirekt hiperbilirubinémia).
6. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1000, granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) nélkül az elmúlt 72 órában vagy pegilelt G-CSF nélkül az elmúlt 14 napban.
7. Vérlemezkék ≥50 000, transzfúzió nélkül az elmúlt 72 órában.
8. Megfelelő veseműködés, amelyet kreatinin clearance ≥50 mL/perc definiál, a CKD-EPI 2021 kalkulátorral mérve VAGY 24 órás vizeletgyűjtéssel.
9. Bal kamrai ejekciós frakció ≥45% – szívechokardiográfiával (ECHO) vagy Multigated Acquisition vizsgálattal (MUGA) – és megfelelő tüdőfunkció, amelyet szobalevegő oxigénszaturáció ≥92% jelez.
10. Várható túlélés >12 hét.
11. Nincs ellenjavallat centrális vénás hozzáféréshez.
12. A beteg korábbi terápiákkal szembeni megfelelőséget mutatott.
13. Teljesíti az alább részletezett termékenységgel és fogamzásgátlással kapcsolatos kritériumokat.
14. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt gyermekvállalásra képes nőknél a vizsgálatba való belépéskor.
15. Hozzájárul a fogamzásgátlás gyakorlásához a vizsgálat alatt.
16. Képes írásbeli tájékoztatott beleegyezés megadására.

Betegségspecifikus beválasztási kritériumok

1. A betegeknek a következő kategóriák közül legalább egy kritériumnak meg kell felelniük:

   a. CAR/biszpecifikus antitestnek kitett:

   i. Relabált korábbi murin CD19 autológ CAR-T sejtes terápia után, és >90 nap telt el a korábbi CAR-T sejtes terápia óta VAGY relabált biszpecifikus T-sejt aktiváló terápia után, mint második vagy későbbi vonalbeli kezelés.

   ii. <5% jelenlétében keringő CAR-T sejteknek, flow citometriával mérve, korábbi CD19 CAR-T sejt expozícióval rendelkező betegeknél.

   b. CAR-naív betegek

   i. Diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL): Progresszió két vagy több vonalbeli terápia után, beleértve minimum CD20 antitestet és kombinált citotoxikus kemoterápiás rezsimet (pl. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) vagy relapszus/progresszió autológ őssejt transzplantáció után.

   ii. Krónikus lymphocytás leukémiában (CLL): Progresszió két vagy több vonalbeli terápia után, beleértve kovalens Bruton tirozin kináz (BTK) gátlót és BCL2 gátlót.

   iii. Mantu sejtes limfómában (MCL): Progresszió két vonalbeli terápia után, beleértve CD20 antitestet, BTK gátlót és egy citotoxikus kemoterápiás rezsimet (pl. bendamusztin, citarabin, CHOP).

2. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következőképpen definiálunk:

   1. B-sejtes NHL esetén (DLBCL és MCL): A mérhető betegséget 4 héten belül kell dokumentálni a beleegyezés időpontjához képest, amelyet 15 mm-nél nagyobb hossztengelyű nodális léziók VAGY >10 mm hossz- és rövidtengelyű extranodális léziók definiálnak VAGY csontvelő érintettség, amely biopsziával igazolt B-sejtes Non-Hodgkin limfómára (NHL).
   2. CLL/ Kis lymphocytás limfóma (SLL) esetén: Kezelés indikációja, amelyet a következők bármelyike definiál: mérhető nyirokcsomók ≥ 1,5 cm legnagyobb keresztirányú átmérőben és/vagy hepatomegália vagy splenomegália VAGY csontvelő érintettség ≥10% CLL érintettséggel.

Kizárási kritériumok minden beteg számára

1. Pozitív béta humán choriongonadotropin (hCG) teszt gyermekvállalásra képes nőknél.
2. Igazolt aktív humán immunhiány vírus (HIV), Hepatitis B vagy C fertőzés.
3. Jelentős autoimmun betegség előzménye VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség, amely szteroid terápiát igényel, amelyet >20 mg prednizont vagy ekvivalens napi dózis definiál.
4. Grade ≥3 nem hematológiai toxicitások jelenléte a Nemzeti Rákközpont (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 verziója szerint, hacsak nem tulajdonítják a mögöttes betegségnek.
5. Kísérleti terápiás szerek egyidejű használata vagy más terápiás klinikai vizsgálatra való beiratkozás bármely intézményben. Minimum 14 nap vagy az 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb, szükséges a gyógyszer kimosására az aferézis előtt.

6. Betegek aktív CNS malignitás általi érintettséggel MRI-n vagy lumbálpunkció alapján:

   a. Korábbi CNS betegséggel rendelkező betegek, akiket sikeresen kezeltek, jogosultak lesznek, feltéve, hogy a kezelés >4 héttel a beiratkozás előtt történt és remisszió dokumentálva volt 8 héten belül a tervezett CAR-T sejt infúziótól MRI agy és CSF analízissel.

7. Korábbi allogén hematopoetikus őssejt transzplantáció (AHCT) recipiensei ki vannak zárva, ha <100 nap telt el a transzplantáció óta, bármilyen fokú aktív graft-versus-host betegség (GVHD) jeleit mutatják, vagy jelenleg immunszuppresszión vannak.
8. Anti-CD20 antitest kezelés 4 héten belül a sejt infúziótól.
9. Anti-CD19 antitest kezelés 4 héten belül a sejt infúziótól.
10. Citotoxikus kemoterápia, a lymphodepletión kívül, 14 napon belül a lymphodepletion kezdési dátumától.
11. Citotoxikus kemoterápiás kezelés 14 napon belül vagy szteroid kezelés (kivéve pótló dózisú szteroidok) 7 napon belül az aferézis gyűjtés előtt CAR-T sejtekhez.

12. Oralis kemoterápiás szerek vagy antitest-vezérelt kezelés 7 napon belül az aferézistől:

    a. BTK gátlók megengedettek 1 nappal az aferézis előttig és újraindíthatók 1 nappal a lymphodepletion előttig.

13. Szervtranszplantáció utáni betegek, akik magas fokú limfómát vagy leukémiát fejlesztenek.
14. Egyidejű aktív malignitás, a bőr bazális vagy squamous sejtes karcinómái kivételével (alapul szolgáló alacsony fokú limfóma krónikus lymphocytás leukémia/FL/MZL megengedett transzformált nagy sejtes limfómás betegeknél).
15. Elutasítás a hosszú távú követő protokollban való részvételtől.

Különleges kritériumok termékenységgel és fogamzásgátlással kapcsolatban. Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyoknak (nők, akiknél megjelent a menarche vagy nők, akik nem voltak posztmenopauzálisak legalább 24 egymást követő hónapig, azaz akiknek volt menstruációjuk az előző 24 hónapban, vagy nem estek át sterilizációs eljáráson [hysterectomia vagy kétoldali oophorectomia]) negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a jogosultsági kritériumok részeként.

A vizsgálat magas kockázati szintje miatt, amíg részt vesznek, minden alanynak egyet kell értenie abban, hogy nem vesz részt fogamzási folyamatban (pl. aktív kísérlet terhesség elérésére vagy megtermékenyítésre, spermadonáció, in vitro fertilizáció). Továbbá, ha olyan szexuális tevékenységben vesznek részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak egyet kell értenie a megbízható és kettős gátló módszerek használatára a protokoll követési időszaka alatt.

Elfogadható fogamzásgátlás magában foglalja a következő módszerek közül kettő kombinációját:

• Kondom (férfi vagy női) spermicid ágenssel vagy anélkül.
• Méhszájsapka vagy cervix sapka spermiciddel.
• Intrauterin eszköz (IUD).
• Hormonal alapú fogamzásgátlás. Azok az alanyok, akik nem rendelkeznek reproduktív potenciállal (nők, akik premenarchéban vannak vagy legalább 24 egymást követő hónapja posztmenopauzálisak vagy átestek hysterectomián, tubalis ligatúrán, salpingectomián és/vagy kétoldali oophorectomián, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia van) jogosultak fogamzásgátlás használata nélkül.