完全人源化双特异性抗CD20、抗CD19 CAR T细胞治疗复发和/或难治性B细胞恶性肿瘤患者

所有患者的通用纳入标准

1. 患者年龄必须≥18岁且≤80岁，患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤。
2. 绝对CD3计数≥50 mm³。

3. 仅在以下患者中进行脑部磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺，通过细胞学和流式细胞术分析脑脊液（CSF），且无中枢神经系统（CNS）受累证据：

   1. 有CNS受累病史，或
   2. 入组时有临床怀疑。
4. 卡氏功能状态评分≥70。
5. 肝功能充足，定义为天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶<3×正常值上限（ULN）；血清胆红素<2.0 mg/dL，或根据临床主要研究者的判断认为无临床意义（例如，吉尔伯特综合征或间接高胆红素血症）。
6. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000，且72小时内未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或14天内未使用聚乙二醇化G-CSF。
7. 血小板≥50,000，且72小时内未输血。
8. 肾功能充足，定义为肌酐清除率≥50 mL/min，通过CKD-EPI 2021计算器或24小时尿液收集测量。
9. 左心室射血分数≥45%（通过心脏超声心动图[ECHO]或多门控采集扫描[MUGA]评估），且肺功能充足，表现为室内空气血氧饱和度≥92%。
10. 预期生存期>12周。
11. 无中心静脉通路禁忌症。
12. 患者已证明对既往治疗的依从性。
13. 符合以下详述的生育和避孕标准。
14. 有生育潜力的女性在入组时尿液或血清妊娠试验阴性。
15. 同意在研究期间采取避孕措施。
16. 能够提供书面知情同意。

疾病特异性纳入标准

1. 患者必须在以下类别中至少满足一项标准：

   a. CAR/双特异性抗体暴露者：

   i. 既往鼠源CD19自体CAR-T细胞治疗后复发，且距上次CAR-T细胞治疗>90天；或作为二线或后续治疗，双特异性T细胞接合治疗后复发。

   ii. 既往CD19 CAR-T细胞暴露患者中，流式细胞术检测循环CAR-T细胞<5%。

   b. CAR初治患者

   i. 对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：经过两线或以上治疗后进展，至少包括CD20抗体和联合细胞毒性化疗方案（例如，CHOP、CHP、EPOCH、HyperCVAD），或自体干细胞移植后复发/进展。

   ii. 对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）：经过两线或以上治疗后进展，包括共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL2抑制剂。

   iii. 对于套细胞淋巴瘤（MCL）：经过两线治疗后进展，包括CD20抗体、BTK抑制剂和一种细胞毒性化疗方案（例如，苯达莫司汀、阿糖胞苷、CHOP）。

2. 患者必须有可测量的疾病，定义为：

   1. 对于B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL和MCL）：必须在同意后4周内记录可测量疾病，定义为长轴>15 mm的淋巴结病变或长轴和短轴>10 mm的结外病变，或经活检证实的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）骨髓受累。
   2. 对于CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：符合以下任一治疗指征：可测量淋巴结最大横径≥1.5 cm和/或肝肿大或脾肿大，或骨髓受累且CLL占比≥10%。

所有患者的排除标准

1. 有生育潜力的女性β人绒毛膜促性腺激素（hCG）试验阳性。
2. 确认活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型或丙型肝炎感染。
3. 有重大自身免疫性疾病史，或需要类固醇治疗的活动性、未控制的自身免疫现象，定义为每日泼尼松或等效物>20 mg。
4. 存在美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版定义的≥3级非血液学毒性，除非认为由基础疾病引起。
5. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。单采前需至少14天或药物5个半衰期（以较短者为准）的洗脱期。

6. MRI或腰椎穿刺显示恶性肿瘤活动性CNS受累的患者：

   a. 既往CNS疾病已有效治疗的患者符合资格，前提是治疗在入组前>4周完成，且在计划CAR-T细胞输注前8周内通过脑部MRI和CSF分析记录缓解。

7. 既往接受过异基因造血干细胞移植（AHCT）的患者，如果移植后<100天、有任何级别的活动性移植物抗宿主病（GVHD）证据，或目前正在使用免疫抑制剂，则被排除。
8. 细胞输注前4周内接受抗CD20抗体治疗。
9. 细胞输注前4周内接受抗CD19抗体治疗。
10. 淋巴细胞清除开始日期前14天内接受除淋巴细胞清除外的细胞毒性化疗。
11. CAR-T细胞单采收集前14天内接受细胞毒性化疗治疗，或前7天内接受类固醇治疗（替代剂量类固醇除外）。

12. 单采前7天内口服化疗药物或抗体导向治疗：

    a. BTK抑制剂允许使用至单采前1天，并可在淋巴细胞清除前1天重新开始。

13. 实体器官移植后发生高级别淋巴瘤或白血病的患者。
14. 除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，同时存在活动性恶性肿瘤（在转化性大细胞淋巴瘤患者中，允许存在基础低级别淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/滤泡性淋巴瘤/边缘区淋巴瘤）。
15. 拒绝参加长期随访方案。

关于生育和避孕的特殊标准 有生育潜力的女性受试者（已初潮或未绝经至少连续24个月的女性，即在过去24个月内有过月经，或未接受绝育手术[子宫切除术或双侧卵巢切除术]）必须进行血清或尿液妊娠试验阴性，作为资格标准的一部分。

由于本研究风险较高，在参与期间，所有受试者必须同意不参与受孕过程（例如，积极尝试怀孕或使他人怀孕、捐精、体外受精）。此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，研究受试者必须同意在方案随访期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

可接受的避孕方法包括以下两种方法的组合：

• 避孕套（男用或女用），含或不含杀精剂。
• 带杀精剂的阴道隔膜或宫颈帽。
• 宫内节育器（IUD）。
• 激素类避孕。无生育潜力的受试者（初潮前或已绝经至少连续24个月，或接受过子宫切除术、输卵管结扎、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性，或记录无精症的男性）符合资格，无需使用避孕措施。