Fullstendig humane bispesifikke anti-CD20, anti-CD19 CAR T-celler for pasienter med tilbakefallende og/eller refraktære B-celle maligniteter

Generelle inklusjonskriterier for alle pasienter

1. Pasienter må være ≥ 18 år og ≤ 80 år med tilbakevendende eller refraktær B-celle malignitet.
2. Absolutt CD3-telling ≥ 50 mm³.

3. Magnetresonanstomografi (MR) av hjernen og lumbalpunksjon med cerebrospinalvæske (CSF)-analyse ved cytologi og strømningscytometri uten tegn til sentralnervesystem (SNS)-involvering KUN hos pasienter med:

   1. Tidligere SNS-involvering ELLER
   2. Klinisk mistanke ved inkludering.
4. Karnofsky prestasjonsscore ≥ 70.
5. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase <3 × øvre normalgrense (ØNG); serum bilirubin <2,0 mg/dL, eller ansett som ikke klinisk signifikant etter klinisk hovedforskeres skjønn (f.eks. Gilberts syndrom eller indirekte hyperbilirubinemi).
6. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1000 uten Granulocyt Colony-Stimulating Factor (G-CSF) innen 72 timer eller pegylert G-CSF innen 14 dager.
7. Blodplater ≥ 50 000 uten transfusjon innen 72 timer.
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance ≥ 50 mL/min målt med CKD-EPI 2021 kalkulator ELLER 24-timers urinsamling.
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥ 45% – ved hjertet ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition scan (MUGA) – og tilstrekkelig lungefunksjon indikert av romluft oksygenmetning ≥ 92 %.
10. Forventet overlevelse > 12 uker.
11. Ingen kontraindikasjon for sentral veneinnsats.
12. Pasienten har vist samarbeid med tidligere behandlinger.
13. Oppfyller kriterier for fertilitet og prevensjon beskrevet nedenfor.
14. Negativ urin- eller serum graviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart.
15. Samtykker til å bruke prevensjon under studien.
16. I stand til å gi skriftlig informert samtykke.

Sykkelspesifikke inklusjonskriterier

1. Pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier innen kategoriene nedenfor:

   a. CAR/bispesifikk antistoff eksponert:

   i. Tilbakefall etter tidligere murin CD19 autolog CAR-T-celleterapi og være > 90 dager etter tidligere CAR-T-celleterapi ELLER tilbakefall etter bispesifikk T-celle engasjerende terapi som andre eller senere linje behandling.

   ii. < 5 % tilstedeværelse av sirkulerende CAR-T-celler målt ved strømningscytometri hos pasienter med tidligere CD19 CAR T-celle eksponering.

   b. CAR-naive pasienter

   i. For Diffus Stor B-celle Lymfom (DLBCL): Progressjon etter to eller flere behandlingslinjer, inkludert minimum CD20 antistoff og kombinasjon cytotoksisk kjemoterapi regimen (f.eks. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) eller tilbakefall/progresjon etter autolog stamcelle transplantasjon

   ii. For Kronisk Lymfatisk Leukemi (CLL): Progressjon etter to eller flere behandlingslinjer, inkludert både en kovalent Bruton tyrosinkinase (BTK) inhibitor og en BCL2 inhibitor

   iii. For Mantelcelle Lymfom (MCL): Progressjon etter to behandlingslinjer, inkludert CD20 antistoff, BTK inhibitor, og en cytotoksisk kjemoterapi regimen (f.eks. bendamustin, cytarabin, CHOP)

2. Pasienter må ha målbart sykdomsutbredelse definert som:

   1. For B-celle NHL (DLBCL og MCL): Målbart sykdomsutbredelse må dokumenteres innen 4 uker fra samtykketidspunktet, definert som nodale lesjoner større enn 15 mm i langaksen eller ekstranodale lesjoner > 10 mm i lang- og kortakse ELLER benmargsinvolvering som er biopsibekreftet for B-celle Non-Hodgkin Lymfom (NHL)
   2. For CLL/ Små Lymfocytisk Lymfom (SLL): Indikasjon for behandling definert som noen av følgende: målbare lymfeknuter ≥ 1,5 cm i største tverrdiameter og/eller hepatomegali eller splenomegali ELLER benmargsinvolvering med ≥ 10 % CLL involvering

Eksklusjonskriterier for alle pasienter

1. Positiv beta human koriongonadotropin (hCG) test hos kvinner i fertil alder.
2. Bekreftet aktiv human immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller C infeksjon.
3. Tidligere betydelig autoimmun sykdom ELLER aktiv, ukontrollert autoimmun fenomen som krever steroidbehandling definert som > 20 mg prednisolon eller ekvivalent daglig.
4. Tilstedeværelse av Grad ≥ 3 ikke-hematologiske toksisiteter i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 med mindre antatt å skyldes underliggende sykdom.
5. Samtidig bruk av undersøkelsesterapeutiske midler eller deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie ved noen institusjon. Minimum 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, av utvaskingsperiode kreves før afærese.

6. Pasienter med aktiv SNS-involvering av malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon:

   a. Pasienter med tidligere SNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert, forutsatt behandling var > 4 uker før inkludering og remisjon dokumentert innen 8 uker før planlagt CAR-T-celleinfusjon ved MR av hjernen og CSF-analyse.

7. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelle transplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er < 100 dager post-transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av noen grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
8. Anti-CD20 antistoffbehandling innen 4 uker av celleinfusjon.
9. Anti-CD19 antistoffbehandling innen 4 uker av celleinfusjon.
10. Cytotoksisk kjemoterapi annet enn lymfodepletering innen 14 dager fra lymfodepleteringsstartdato.
11. Cytotoksisk kjemoterapibehandling innen 14 dager eller steroidbehandling (annet enn erstatningsdose steroider) innen 7 dager før afæresesamling for CAR T-celler.

12. Orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling innen 7 dager før afærese:

    a. BTK-inhibitorer er tillatt inntil 1 dag før afærese og kan gjenopptas inntil 1 dag før lymfodepletering.

13. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler høggradige lymfomer eller leukemier.
14. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller spinocellulært karsinom av huden (underliggende lavgrads lymfom kronisk lymfatisk leukemi/FL/MZL er tillatt hos pasienter med transformer stort celle lymfom).
15. Nekter å delta i langtids oppfølgingsprotokoll.

Spesielle kriterier angående fertilitet og prevensjon Kvinnelige forsøkspersoner med reproduktivt potensial (kvinner som har oppnådd menarche eller kvinner som ikke har vært post-menopausale i minst 24 sammenhengende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon innen de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller urin graviditetstest utført som del av kvalifikasjonskriteriene.

På grunn av dette studiet høye risikonivå, mens de er inkludert, må alle forsøkspersoner samtykke til ikke å delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller gjøre gravid, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må forsøkspersonen samtykke til å bruke pålitelig og dobbel barrieremetoder for prevensjon under protokollens oppfølgingsperiode.

Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

• Kondomer (mannlig eller kvinnelig) med eller uten spermiedrepende middel.
• Pessar eller livmorhalshette med spermiedrepende middel.
• Spiral (IUD).
• Hormonbasert prevensjon. Forsøkspersoner som ikke har reproduktivt potensial (kvinner som er premenarche eller har vært post-menopausale i minst 24 sammenhengende måneder eller har gjennomgått hysterektomi, tubal ligatur, salpingektomi, og/eller bilateral ooforektomi, eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifiserte uten å kreve bruk av prevensjon.