Células T CAR biespecíficas anti-CD20 y anti-CD19 completamente humanas para pacientes con neoplasias malignas de células B recidivantes y/o refractarias

Criterios generales de inclusión para todos los pacientes

1. Los pacientes deben tener una edad ≥ 18 años y ≤80 años con neoplasia maligna de células B recidivante o refractaria.
2. Recuento absoluto de CD3 ≥50 mm^3.

3. Imagen por resonancia magnética (IRM) cerebral y punción lumbar con análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y citometría de flujo sin evidencia de afectación del sistema nervioso central (SNC) SOLO en pacientes con:

   1. Antecedentes de afectación del SNC O
   2. Sospecha clínica en el momento de la inscripción.
4. Puntuación de Karnofsky ≥70.
5. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina <3 × límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina sérica <2.0 mg/dL, o considerada no clínicamente significativa según el criterio del investigador principal clínico (p. ej., síndrome de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta).
6. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en las 72 horas previas o G-CSF pegilado en los 14 días previos.
7. Plaquetas ≥50.000 sin transfusión en las 72 horas previas.
8. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min medido mediante la calculadora CKD-EPI 2021 O recogida de orina de 24 horas.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45% (mediante ecocardiograma cardíaco [ECO] o gammagrafía de adquisición múltiple [MUGA]) y función pulmonar adecuada indicada por saturación de oxígeno en aire ambiente ≥92%.
10. Supervivencia esperada >12 semanas.
11. Sin contraindicación para el acceso mediante catéter central.
12. El paciente ha demostrado cumplimiento con terapias previas.
13. Cumplir los criterios sobre fertilidad y anticoncepción detallados a continuación.
14. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres con potencial de gestación al inicio del estudio.
15. Aceptar practicar métodos anticonceptivos durante el estudio.
16. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión específicos por enfermedad

1. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios dentro de las categorías siguientes:

   a. Expuestos a CAR/anticuerpo biespecífico:

   i. Recidiva después de terapia previa con células T con CAR autólogo murino anti-CD19 y estar >90 días después de la terapia previa con células CAR-T O recidiva después de terapia biespecífica de compromiso de células T como tratamiento de segunda línea o posterior.

   ii. Presencia de <5% de células CAR-T circulantes medida mediante citometría de flujo en pacientes con exposición previa a células T con CAR anti-CD19.

   b. Pacientes naïve para CAR

   i. Para linfoma difuso de células B grandes (LDCBG): Progresión después de dos o más líneas de terapia, incluyendo como mínimo anticuerpo anti-CD20 y régimen de quimioterapia citotóxica combinada (p. ej., CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) o recidiva/progresión después de trasplante autólogo de células madre.

   ii. Para leucemia linfocítica crónica (LLC): Progresión después de dos o más líneas de terapia, incluyendo tanto un inhibidor covalente de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) como un inhibidor de BCL2.

   iii. Para linfoma de células del manto (LCM): Progresión después de dos líneas de terapia, incluyendo anticuerpo anti-CD20, inhibidor de BTK y un régimen de quimioterapia citotóxica (p. ej., bendamustina, citarabina, CHOP).

2. Los pacientes deben tener enfermedad medible definida como:

   1. Para LNH de células B (LDCBG y LCM): La enfermedad medible debe estar documentada dentro de las 4 semanas previas al consentimiento, definida como lesiones ganglionares mayores de 15 mm en el eje largo o lesiones extraganglionares >10 mm en los ejes largo y corto O afectación de la médula ósea confirmada por biopsia para linfoma no Hodgkin (LNH) de células B.
   2. Para LLC/linfoma linfocítico pequeño (LLP): Indicación para tratamiento definida como cualquiera de las siguientes: ganglios linfáticos medibles ≥1.5 cm en el diámetro transverso mayor y/o hepatomegalia o esplenomegalia O afectación de la médula ósea con ≥10% de afectación por LLC.

Criterios de exclusión para todos los pacientes

1. Prueba de gonadotropina coriónica humana beta (hCG) positiva en mujeres con potencial de gestación.
2. Infección confirmada por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C activa.
3. Antecedentes de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado que requiera terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente diario.
4. Presencia de toxicidades no hematológicas de grado ≥3 según los Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0, a menos que se considere que se deben a la enfermedad subyacente.
5. Uso concurrente de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Se requiere un período de lavado mínimo de 14 días o 5 semividas del fármaco, el que sea más corto, antes de la aféresis.

6. Pacientes con afectación activa del SNC por malignidad en IRM o mediante punción lumbar:

   a. Los pacientes con enfermedad previa del SNC que haya sido tratada eficazmente serán elegibles, siempre que el tratamiento haya sido >4 semanas antes de la inscripción y se haya documentado una remisión dentro de las 8 semanas previas a la infusión planificada de células CAR-T mediante IRM cerebral y análisis de LCR.

7. Los receptores previos de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACH) están excluidos si están <100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa de cualquier grado, o están actualmente en inmunosupresión.
8. Tratamiento con anticuerpo anti-CD20 dentro de las 4 semanas previas a la infusión celular.
9. Tratamiento con anticuerpo anti-CD19 dentro de las 4 semanas previas a la infusión celular.
10. Quimioterapia citotóxica distinta del linfodeplecionamiento dentro de los 14 días previos a la fecha de inicio del linfodeplecionamiento.
11. Tratamiento con quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días previos o tratamiento con esteroides (distinto de dosis de reemplazo de esteroides) dentro de los 7 días previos a la recolección por aféresis para células T con CAR.

12. Agentes quimioterapéuticos orales o tratamiento dirigido por anticuerpo dentro de los 7 días previos a la aféresis:

    a. Los inhibidores de BTK están permitidos hasta 1 día antes de la aféresis y pueden reiniciarse hasta 1 día antes del linfodeplecionamiento.

13. Pacientes después de trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
14. Malignidad activa concurrente distinta de carcinomas de células basales o escamosas de la piel (se permite linfoma subyacente de bajo grado/leucemia linfocítica crónica/FL/LCMZ en pacientes con linfoma de células grandes transformado).
15. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

Criterios especiales sobre fertilidad y anticoncepción Las mujeres sujetos con potencial reproductivo (mujeres que han alcanzado la menarquia o mujeres que no han estado postmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruación dentro de los 24 meses anteriores, o no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía u ooforectomía bilateral]) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada como parte de los criterios de elegibilidad.

Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o embarazar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participan en actividad sexual que pueda conducir al embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen una combinación de dos de los siguientes métodos:

• Condones (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Anticoncepción hormonal. Los sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que son premenárquicas o han estado postmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/o ooforectomía bilateral, u hombres con azoospermia documentada) son elegibles sin requerir el uso de anticoncepción.