Volledig humane bispecifieke anti-CD20, anti-CD19 CAR T-cellen voor patiënten met recidiverende en/of refractaire B-celmaligniteiten

Algemene inclusiecriteria voor alle patiënten

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar en ≤80 jaar oud zijn met recidiverende of refractaire B-cel maligniteit.
2. Absoluut CD3 aantal ≥50 mm^3.

3. Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen en lumbaalpunctie met cerebrospinale vloeistof (CSF) analyse door cytologie en flowcytometrie zonder bewijs van centrale zenuwstelsel (CZS) betrokkenheid ALLEEN bij patiënten met:

   1. Een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid OF
   2. Een klinisch vermoeden op het moment van inclusie.
4. Karnofsky prestatie score ≥70.
5. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase <3 × bovenste limiet van normaal (ULN); serum bilirubine <2,0 mg/dL, of als niet klinisch significant beschouwd volgens het oordeel van de klinische hoofdonderzoeker (bijv. syndroom van Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie).
6. Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1000 zonder Granulocyt Kolonie Stimulerende Factor (G-CSF) binnen 72 uur of gepigyleerd G-CSF binnen 14 dagen.
7. Bloedplaatjes ≥50.000 zonder transfusie binnen 72 uur.
8. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥50 mL/min gemeten met CKD-EPI 2021 calculator OF 24-uurs urinecollectie.
9. Linker ventrikel ejectiefractie van ≥45% – bepaald door cardiale echocardiogram (ECHO) of Multigated Acquisition scan (MUGA) – en adequate longfunctie aangeduid door zuurstofsaturatie in kamerlucht van ≥92%.
10. Verwachte overleving >12 weken.
11. Geen contra-indicatie voor centrale lijn toegang.
12. Patiënt heeft compliance met eerdere therapieën aangetoond.
13. Voldoet aan criteria betreffende vruchtbaarheid en anticonceptie zoals hieronder beschreven.
14. Negatieve urine of serum zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij studie start.
15. Instemmen met het gebruik van anticonceptie tijdens de studie.
16. In staat om schriftelijk geïnformeerde toestemming te verlenen.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria

1. Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen binnen de onderstaande categorieën:

   a. CAR/Bispecifiek antilichaam blootgesteld:

   i. Recidief na eerdere muriene CD19 autologe CAR-T celtherapie en >90 dagen na eerdere CAR-T celtherapie OF recidief na bispecifieke T-cel engagerende therapie als tweede of latere lijn behandeling.

   ii. <5% aanwezigheid van circulerende CAR-T cellen gemeten door flowcytometrie bij patiënten met eerdere CD19 CAR T cel blootstelling.

   b. CAR-naïeve patiënten

   i. Voor Diffuus Grootcellig B-cel Lymfoom (DLBCL): Progressie na twee of meer therapielijnen, inclusief minimaal CD20 antilichaam en combinatie cytotoxisch chemotherapie regime (bijv. CHOP, CHP, EPOCH, HyperCVAD) of recidief/progressie na autologe stamceltransplantatie

   ii. Voor Chronische Lymfatische Leukemie (CLL): Progressie na twee of meer therapielijnen, inclusief zowel een covalent Bruton tyrosinekinase (BTK) remmer als een BCL2 remmer

   iii. Voor Mantelcel Lymfoom (MCL): Progressie na twee therapielijnen, inclusief CD20 antilichaam, BTK remmer, en één cytotoxisch chemotherapie regime (bijv. bendamustine, cytarabine, CHOP)

2. Patiënten moeten meetbare ziekte hebben gedefinieerd als:

   1. Voor B-cel NHL (DLBCL en MCL): Meetbare ziekte moet zijn gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan toestemming, gedefinieerd als nodale laesies groter dan 15 mm in de lange as of extranodale laesies >10 mm in lange en korte as OF beenmerginfiltratie die biopt bewezen is voor B-cel Non-Hodgkin Lymfoom (NHL)
   2. Voor CLL/ Kleincellig Lymfoom (SLL): Indicatie voor behandeling gedefinieerd als een van de volgende: meetbare lymfeklieren ≥ 1,5 cm in de grootste transversale diameter en/of hepatomegalie of splenomegalie OF beenmerginfiltratie met ≥10% CLL betrokkenheid

Exclusiecriteria voor alle patiënten

1. Positieve beta humaan choriongonadotrofine (hCG) test bij vrouw in de vruchtbare leeftijd.
2. Bevestigde actieve humane immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B of C infectie.
3. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuun fenomeen dat steroïdtherapie vereist gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent dagelijks.
4. Aanwezigheid van Graad ≥3 niet-hematologische toxiciteiten volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 tenzij toegeschreven aan onderliggende ziekte.
5. Gelijktijdig gebruik van experimentele therapeutische middelen of inschrijving in een andere therapeutische klinische studie in welke instelling dan ook. Een minimale wash-out periode van 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, is vereist voorafgaand aan aferese.

6. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit op MRI of door lumbaalpunctie:

   a. Patiënten met eerdere CZS-ziekte die effectief is behandeld komen in aanmerking, mits behandeling >4 weken voor inclusie was en remissie is gedocumenteerd binnen 8 weken voor geplande CAR-T cel infusie door MRI hersenen en CSF analyse.

7. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) zijn uitgesloten als zij <100 dagen post-transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressiva gebruiken.
8. Anti-CD20 antilichaam behandeling binnen 4 weken voor celinfusie.
9. Anti-CD19 antilichaam behandeling binnen 4 weken voor celinfusie.
10. Cytotoxische chemotherapie anders dan lymfodepletie binnen 14 dagen voor de startdatum van lymfodepletie.
11. Cytotoxische chemotherapie behandeling binnen 14 dagen of steroïd behandeling (anders dan vervangingsdosis steroïden) binnen 7 dagen voorafgaand aan aferese collectie voor CAR T cellen.

12. Orale chemotherapeutische middelen of antilichaam-gerichte behandeling binnen 7 dagen voor aferese:

    a. BTK remmers zijn toegestaan tot 1 dag voor aferese en kunnen worden hervat tot 1 dag voor lymfodepletie.

13. Patiënten na solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
14. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal of plaveiselcelcarcinomen van de huid (onderliggend laaggradig lymfoom chronische lymfatische leukemie/FL/MZL is toegestaan bij patiënten met getransformeerd grootcellig lymfoom).
15. Weigering om deel te nemen aan het lange termijn follow-up protocol.

Speciale criteria betreffende vruchtbaarheid en anticonceptie Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die niet minstens 24 opeenvolgende maanden post-menopauzaal zijn geweest, d.w.z. die menstruatie hebben gehad binnen de voorafgaande 24 maanden, of die geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest hebben uitgevoerd als onderdeel van de inclusiecriteria.

Vanwege het hoge risiconiveau van deze studie moeten alle proefpersonen, terwijl zij zijn ingeschreven, instemmen om niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of te bevruchten, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, indien deelname aan seksuele activiteit die tot zwangerschap kan leiden, instemmen met het gebruik van betrouwbare en dubbele barrière anticonceptiemethoden tijdens de follow-upperiode van het protocol.

Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

• Condoom (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder spermadodend middel.
• Diafragma of cervicaal kapje met spermacide.
• Intra-uterien apparaat (spiraaltje).
• Hormonale anticonceptie. Proefpersonen zonder reproductief potentieel (vrouwen die premenarche zijn of minstens 24 opeenvolgende maanden post-menopauzaal zijn geweest of hysterectomie, tubaligatie, salpingectomie, en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, of mannen met gedocumenteerde azoöspermie) komen in aanmerking zonder anticonceptie te hoeven gebruiken.