EXpainトライアル - 多発性硬化症患者における非薬理学的疼痛緩和治療としての運動 (EXpain)

目的と仮説：

このプロジェクトの主な目的は、多発性硬化症患者における疼痛の影響、運動が疼痛症状に及ぼす影響、およびこれらの影響が基礎となる疼痛メカニズムや生物心理社会的要因に依存するかどうかを理解することです。

主研究（研究2）の目的は、以下の仮説を検証することです：

12週間の抵抗運動を受けた多発性硬化症患者は、通常ケアを受けた対照群と比較して、優れた平均的な鎮痛効果（すなわち、臨床的に有意な減少）を経験する（一次仮説）。この鎮痛効果は、12週間の追跡期間後も持続する（二次仮説）。

研究1、3、4、および5の目的は、以下の仮説を検証することです：

• 多発性硬化症患者において、疼痛の重症度は身体活動、日常生活、歩行能力、睡眠の質、および/または生活の質と負の関連があり、一方で不安、うつ、および/または疲労と正の関連がある（研究1）。
• 混合型疼痛を有する多発性硬化症患者は、神経因性疼痛を有する患者と比較して、12週間の抵抗運動後に大きな鎮痛効果を経験する（研究3）。
• 一回の抵抗運動と有酸素運動は、運動前のレベルと比較して、運動直後に鎮痛効果と疼痛感受性の低下を急性に誘発し、その後15分間で一時的に消失する（研究4）。
• バイオマーカー、感覚プロファイル、疼痛表現型、および患者報告アウトカムを組み込んだ我々の多因子モデルは、抵抗運動の鎮痛効果の変動を大部分（すなわち、約81%¹）説明すると仮定される（研究5）。

背景：

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性神経変性脱髄疾患であり、深刻な身体的、認知的、社会的影響を及ぼします。したがって、多発性硬化症患者（pwMS）の生活の質を改善し、これらの影響に対処するための症状治療が不可欠です。pwMSの生活の質に大きく影響する症状の一つが疼痛です。疼痛はMSで最も一般的な症状の一つであり、最近では全pwMSの最大75%に影響を及ぼすと推定されています。国際疼痛学会（IASP）は、異なる一次疼痛タイプまたはメカニズムを特定する可能性のある3つの機能的記述子を提案しており、これらは単独または組み合わせて存在する可能性があります（すなわち、混合型疼痛）：1）神経因性疼痛：体性感覚神経系の病変または疾患によって引き起こされる疼痛と定義される。2）侵害受容性疼痛：非神経組織の侵害受容器の活性化から生じる適切な疼痛と定義される。3）侵害可塑性疼痛：神経組織または非神経組織の明らかな損傷がないにもかかわらず疼痛が存在することと定義される。疾患の神経変性の性質を考慮すると、MSにおける神経因性疼痛を排除することはできません。しかし、経験される疼痛の基礎となる唯一または支配的な記述子ではない可能性があります。したがって、本プロジェクトでは、疼痛を神経因性または混合型のいずれかと呼ぶこととします。

現在の鎮痛（疼痛緩和）治療の大部分は薬理学的治療を含み、MSにおける全薬剤の約30%を占めています。疼痛薬は高額であり、広範な副作用があることが知られています。したがって、MSにおいては、実質的な副作用のない費用対効果の高い非薬理学的鎮痛治療オプションが強く求められています。

運動はまさにそのようなオプションである可能性があります。一般集団では、運動が疼痛症状を改善し、費用対効果が高く、運動誘発性の筋肉痛を除けばほとんど副作用がないことが示されています。運動は、他の集団において、知覚される疼痛に対して急性および慢性の有益な効果の両方を持つことが観察されています。神経変性疾患集団では、限られた証拠しか存在しませんが、パーキンソン病において運動の鎮痛効果が報告されています。2019年のシステマティックレビューでは、疼痛をアウトカムとした10の運動研究が特定され、全体としてMSにおける運動の慢性鎮痛効果を示唆していました。しかし、これら10の運動研究全体を通して、疼痛は二次アウトカムとして評価され、参加者は初期のベースライン疼痛状態に基づいて募集されていませんでした（すなわち、一部の参加者は研究開始時に疼痛症状を経験していませんでした）。

重要な区別は、異なる運動様式の後に得られる潜在的な異なる急性および慢性鎮痛効果に関連しています。他の集団では、抵抗運動が鎮痛効果を達成するという点で最も強力な様式の一つであることを示す証拠がありますが、MSでの検証研究は不足しています。MS患者の疼痛管理を改善するために、抵抗運動などの基本的な運動様式の有効性を検証し、さらに基礎となるメカニズムを解明することは、非常に重要であると思われます。

治療の大部分では、反応の異質性が観察されており、鎮痛治療でも同様であると思われます。疼痛の外科的および薬理学的治療に基づく研究は、炎症性バイオマーカー、感覚プロファイル、患者報告アウトカムなどの異なる疼痛バイオマーカーが、患者の鎮痛効果を予測できることを特定することに成功しています。さらに、異なる疼痛バイオマーカーを組み合わせることで、単一の疼痛バイオマーカーを評価するよりも大きな予測価値が得られることが分かっており、そのようなモデルが臨床疼痛強度の変動の最大81%を説明することを示す研究もあります。しかし、そのような予測モデルは、いかなる運動治療でもまだ採用されていません。抵抗運動によって誘発される鎮痛効果が、関連する要因とどのように関連しているか、またはそれらによって予測できるかさえも探索することは、個別化された疼痛治療を促進し処方するために非常に重要であると思われます。

まとめると、運動が疼痛を有する多発性硬化症患者において、長期的（すなわち、定期的な運動セッション後の疼痛レベル）および/または急性（すなわち、一回の運動セッション直後に観察される効果）に鎮痛効果を誘発する可能性があるかどうかを調査する研究が強く求められています。さらに、基礎となる特性とそれらが抵抗運動の鎮痛効果にどのように影響するかについての洞察は、MSにおける個別化された治療処方を最適化するために必要です。

方法：

研究デザイン MSにおける運動の疼痛への影響に関する現在の理解を拡大するために、追跡調査付きの評価者盲検ランダム化比較試験（RCT）（研究2）を設計しました。これには4つの統合サブスタディが含まれます：初期横断研究（研究1）、探索的介入研究（研究3）、急性介入研究（研究4）、およびさらなる探索的介入研究（研究5）（図「患者および公衆関与」参照）。

研究1：これはRedcapを使用した横断的調査ベースの研究（すなわち、自己報告に依存する）であり、疼痛重症度（NRS0-10 ≥3）と身体活動、歩行能力、睡眠の質、不安とうつ、疲労、および生活の質との関連を調査します。これには、重度の疼痛（NRS0-10 ≥3）を有する多発性硬化症患者と、疼痛がない（NRS0-10 = 0）または軽度の疼痛（NRS0-10 <3）を有する患者との比較が含まれます。さらに、この研究は研究2のスクリーニングツールとして機能します。

研究2：（「主研究」）：関心があり適格基準を満たす、研究1を通じて特定された疼痛レベルNRS0-10 ≥3の潜在的な参加者は、登録され、12週間の漸進的抵抗運動（その後12週間の追跡期間）または24週間の待機リスト対照群のいずれかにランダム化されます。追跡期間中、参加者は独立して運動を継続するよう奨励され、運動日記をつけるよう求められます。対照群は、24週間の間、通常の生活習慣を続けます。

研究3：研究2の待機リスト対照群の参加者は、24週間後に、研究2で提供されたのと同じ12週間の介入に登録されます。24週から36週の対照群データは、研究2の介入群のデータと統合され、運動の疼痛への鎮痛効果における潜在的な表現型依存性の差異の探索的分析が可能になります。このデザインはさらに、すべての参加者が運動介入に登録される（0-12週または24-36週のいずれか）ことを保証し、研究遵守を促進する可能性が高いです。

研究4：運動の疼痛への急性効果を決定するために、研究2および3の間に、抵抗運動の前後直後に、圧痛閾値（PPT）と疼痛重症度（NRS0-10）に関するデータが抽出されます。さらに、疼痛重症度は、運動後5分、10分、および30分にモニタリングされます。運動の疼痛への急性効果における潜在的な様式依存性の変動を調査するために、記載されたプロトコルは、45分間の有酸素運動にさらに適用されます。さらに、PPTと疼痛重症度の測定は、ベースライン、介入後評価、および追跡調査時に、90秒間の最大随意収縮の30%の強度での下肢の等尺性運動に適用され、12週間の抵抗運動後の運動に対する急性疼痛反応の潜在的な変化を評価します。

研究5：運動の疼痛への影響に対する多因子アプローチの予測価値を評価するために、血液サンプル、感覚プロファイル、および患者報告アウトカム指標（PROMs）が、両群のベースライン時および介入後に収集されます（すなわち、介入群ではT0 + T12、待機リスト群ではT24 + T36）。

介入：

以下のすべての介入は監督され、個々の参加者の絶対的な強度に合わせて調整され、プロジェクト全体を通じて等しい相対強度が確保されます。

主介入 - 漸進的抵抗運動（慢性効果） 説明と進行 負荷（RM）：15（週1-3）、12（週4-6）、10（週7-9）、8（週10-12） 反復回数：12（週1-3）、10-12（週4-6）、8-10（週7-9）、6-8（週10-12） セット数：3（週1-6）、4（週7-12） 収縮タイプ：等張性（求心性および遠心性） セッション間の回復時間（時間）：>48

漸進的抵抗運動（急性効果） 週1のセッション2で、参加者は前述の抵抗運動レジメン（15 RMで12回を3セット、2-3分間隔で）を受けます。

有酸素運動（急性効果） 週2のトレーニングセッション4で、参加者は別個の有酸素運動（推定HRmaxの75% - 80%で30分間、自転車エルゴメーターを使用）を受けます。セッションは5分間のウォームアップで始まり、同じ自転車エルゴメーターを使用した5分間のクールダウンで終了します。

等尺性運動（急性効果） 運動に対する急性疼痛反応を決定し、12週間の抵抗運動後の潜在的な変化を評価するために、参加者は、ベースライン時および介入後（T0+T12またはT24+T36）に、下肢の等尺性運動（レッグプレスダイナモメーターを使用し、最大随意収縮の30%の強度で90秒間）を一回受けます。

アウトカム：

詳細については「アウトカム指標」セクションを参照してください。さらに、連絡先情報、人口統計情報、健康および薬剤情報、および血液サンプルが取得されます。

統計的考察：

研究1では、中等度から重度の疼痛を経験する参加者と軽度から疼痛がない参加者との間の選択されたパラメータに関する差異を評価するために、線形混合モデルが適用されます。研究2、3、および4では、運動の疼痛重症度（慢性および急性）への影響、および潜在的な表現型依存性の差異を分析するために、線形混合効果意向治療モデル（ベースライン時に登録されたすべての参加者を含む）が適用されます。最後に、研究5における慢性介入後疼痛重症度を記述するために、「データ統合分析によるバイオマーカー発見」を使用した潜在成分を用いた教師付き多変量データ分析（DIABLO）が適用されます。

主研究（研究2）は、主要アウトカム指標NRS0-10に基づいて検出力が計算され、MSおよび他の関連集団における以前の運動研究のデータに依存しています。二標本両側検出力計算の結果、各群にn=58名の合計が期待され、本試験に登録される予定です（α=0.05；検出力=0.9；対照群前後変化0.3 NRS0-10スコアおよびSD=1.8；運動群前後変化1.2 NRS0-10スコアおよびSD=1.8；脱落率=15%）。したがって、合計116名の参加者が本試験に登録されます。

ランダム化：

参加者のベースライン評価後、1：1の比率で介入群または待機リスト対照群にランダム化されます。コンピュータ生成の乱数リストがResearch Electronic Data Capture（REDCap）システムで実施されます。ランダム化は施設別に層別化され、アウトカム評価者には盲検化されます。

展望：

このプロジェクトの知見は、漸進的抵抗運動を多発性硬化症患者の疼痛に対する効果的、安全、かつアクセス可能な治療として確立し、この効果が疼痛表現型、炎症性バイオマーカー、および心理的・身体的状態に応じてどのように異なる可能性があるかを解明する可能性があります。さらに、抵抗運動と有酸素運動の疼痛への急性効果を検証し、それによってこの集団におけるそれらの相互関係の理解を進めます。最後に、MSにおける疼痛の影響に関する洞察は、疼痛管理のための重要な考慮事項を強調します。結論として、この研究は、薬理学的鎮痛剤への依存を減らし、その結果、関連する副作用を最小限に抑え、社会的コストを削減することによって、世界中の疼痛を有する多発性硬化症患者の疼痛管理を変革する可能性があります。