EXpain Trial - Ejercicio como Tratamiento No Farmacológico para el Alivio del Dolor en Personas con Esclerosis Múltiple (EXpain)

Propósito e hipótesis:

El objetivo principal de este proyecto es comprender el impacto del dolor en personas con esclerosis múltiple, cómo el ejercicio puede afectar los síntomas de dolor y si estos efectos dependen de los mecanismos subyacentes del dolor y/o factores biopsicosociales.

El propósito del estudio principal (estudio 2) es probar las hipótesis de que:

Las personas con EM que reciben 12 semanas de ejercicio de resistencia experimentarán efectos analgésicos promedio superiores (es decir, reducciones clínicamente relevantes), en comparación con los controles con EM que reciben atención habitual (hipótesis primaria), y este efecto analgésico se mantendrá después de un período de seguimiento de 12 semanas (hipótesis secundaria).

El propósito de los estudios 1, 3, 4 y 5 es probar las hipótesis de que:

• En personas con EM, la gravedad del dolor se asociará negativamente con la actividad física, la vida cotidiana, la capacidad para caminar, la calidad del sueño y/o la calidad de vida, mientras que se asociará positivamente con la ansiedad, la depresión y/o la fatiga (estudio 1).
• Las personas con EM que sufren dolor de tipo mixto experimentarán mayores efectos analgésicos después de 12 semanas de ejercicio de resistencia en comparación con las personas con EM que sufren dolor neuropático (estudio 3).
• Una sola sesión de ejercicio de resistencia y aeróbico inducirá agudamente un efecto analgésico, así como una reducción en la sensibilidad al dolor inmediatamente después de una sesión de ejercicio, en comparación con los niveles previos al ejercicio, desapareciendo transitoriamente en los siguientes 15 minutos (estudio 4).
• Se hipotetiza que nuestro modelo multifactorial, que incorpora biomarcadores, perfiles sensoriales, fenotipos de dolor y resultados reportados por los pacientes, explica en gran medida la variabilidad de los efectos analgésicos del ejercicio de resistencia (es decir, aproximadamente el 81%1) (estudio 5).

Antecedentes:

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno neurodegenerativo crónico desmielinizante del sistema nervioso central con profundas consecuencias físicas, cognitivas y sociales. El tratamiento sintomático para abordar estas consecuencias y mejorar la calidad de vida en personas con esclerosis múltiple (pcEM) es, por tanto, esencial. Un síntoma que afecta significativamente la calidad de vida en pcEM es el dolor. El dolor es uno de los síntomas más comunes en la EM y recientemente se ha estimado que afecta hasta al 75% de todas las pcEM. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) ha propuesto tres descriptores mecanicistas que pueden identificar diferentes tipos o mecanismos de dolor primario, que pueden existir solos o en combinación (es decir, dolor de tipo mixto): 1) Dolor neuropático, definido como dolor causado por lesiones o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial 2) Dolor nociceptivo, definido como un dolor apropiado que surge de la activación de nociceptores en tejido no neural. 3) Dolor nociplástico, definido como la presencia de dolor a pesar de cualquier daño aparente al tejido neuronal o no neuronal. No es posible excluir el dolor neuropático en la EM, considerando la naturaleza neurodegenerativa de la enfermedad. Sin embargo, puede no ser el único/o descriptor dominante subyacente al dolor experimentado. Por lo tanto, el dolor se denominará en adelante como neuropático o mixto en el presente proyecto.

La mayoría de los tratamientos analgésicos (para aliviar el dolor) actuales incluyen farmacología y representan aproximadamente el 30% de la medicación total en EM 7. Se sabe que la medicación para el dolor es costosa y tiene efectos adversos extensos. Por lo tanto, las opciones de tratamiento analgésico no farmacológico rentables sin efectos secundarios sustanciales son muy necesarias en la EM.

El ejercicio podría ser exactamente esa opción. En la población general, se ha demostrado que el ejercicio mejora los síntomas de dolor, es rentable y presenta pocos, si es que alguno, efectos adversos más allá del dolor muscular inducido por el ejercicio. Se ha observado que el ejercicio tiene efectos beneficiosos tanto agudos como crónicos sobre el dolor percibido en otras poblaciones. En poblaciones neurodegenerativas, solo existe evidencia limitada, pero se han reportado efectos analgésicos del ejercicio en la enfermedad de Parkinson. Una revisión sistemática en 2019 identificó 10 estudios de ejercicio que tenían el dolor como resultado, que en general sugirieron un efecto analgésico crónico del ejercicio en la EM. Sin embargo, en estos 10 estudios de ejercicio, el dolor se evaluó como un resultado secundario y los participantes no fueron reclutados en función de su estado de dolor basal inicial (es decir, algunos participantes no experimentaron síntomas de dolor al ingresar al estudio).

Una distinción importante se relaciona con los posibles efectos analgésicos agudos y crónicos diferentes obtenidos después de diferentes modalidades de ejercicio. En otras poblaciones, la evidencia apunta al ejercicio de resistencia como una de las modalidades más potentes en términos de lograr efectos analgésicos, aunque faltan estudios de verificación en EM. Examinar la eficacia de modalidades básicas de ejercicio, como el ejercicio de resistencia, mientras se aclaran aún más los mecanismos subyacentes, parece muy relevante para mejorar el manejo del dolor en personas con EM.

En la mayoría de los tratamientos, se ha observado una heterogeneidad en la respuesta, y esto también parece ser el caso de los tratamientos analgésicos. Los estudios basados en tratamientos quirúrgicos y farmacológicos del dolor han tenido éxito al identificar que diferentes biomarcadores de dolor, como biomarcadores inflamatorios, perfiles sensoriales y resultados reportados por los pacientes, pueden predecir los efectos analgésicos en los pacientes. Además, hemos visto que combinar diferentes biomarcadores de dolor produce un valor predictivo mayor que solo evaluar un solo biomarcador de dolor, con un estudio que muestra que tales modelos explican hasta el 81% de la variabilidad de la intensidad del dolor clínico. Sin embargo, tales modelos predictivos aún no se han adoptado en ningún tratamiento con ejercicio. Explorar cómo los efectos analgésicos inducidos por el ejercicio de resistencia se asocian con, o incluso pueden ser predichos por, factores relevantes parece muy relevante para facilitar y prescribir un tratamiento personalizado del dolor.

En resumen, la investigación que investiga si el ejercicio tiene el potencial de inducir efectos analgésicos en personas con EM afectadas por dolor, tanto a largo plazo (es decir, el nivel de dolor después de un período de sesiones regulares de ejercicio) y/o agudamente (es decir, efectos observados inmediatamente después de una sola sesión de ejercicio), es muy necesaria. Además, son necesarias ideas sobre las características subyacentes y cómo afectan el potencial analgésico del ejercicio de resistencia para optimizar la prescripción de tratamiento personalizado en EM.

Métodos:

Diseño del estudio Para ampliar nuestra comprensión actual de los efectos del ejercicio sobre el dolor en la EM, hemos diseñado un ensayo controlado aleatorizado (ECA) ciego para el evaluador con seguimiento (estudio 2) con cuatro subestudios integrados: un estudio transversal inicial (estudio 1), un estudio intervencional exploratorio (estudio 3) un estudio intervencional agudo (estudio 4) y aún un estudio intervencional exploratorio (estudio 5) (ver figura Participación de pacientes y público

Estudio 1: Este es un estudio transversal basado en encuestas (es decir, que depende de autoinformes) utilizando Redcap, que investiga la asociación entre la gravedad del dolor (NRS0-10 ≥3) y la actividad física, la capacidad para caminar, la calidad del sueño, la ansiedad y la depresión, la fatiga, así como la calidad de vida. Esto incluye una comparación entre personas con EM que tienen dolor severo (NRS0-10 ≥3) y que no tienen dolor (NRS0-10 = 0) o dolor leve (NRS0-10 <3). Además, este estudio servirá como una herramienta de cribado para el estudio 2.

Estudio 2: ("el estudio principal"): Tras el interés y el cumplimiento de los criterios de elegibilidad, los posibles participantes identificados a través del estudio 1 con niveles de dolor NRS0-10 ≥3 serán inscritos y aleatorizados a 12 semanas de ejercicio de resistencia progresivo, seguido de un período de seguimiento de 12 semanas, o a un grupo de control en lista de espera de 24 semanas. Durante el período de seguimiento, se alentará a los participantes a continuar ejercitándose de forma independiente y se les pedirá que mantengan un diario de ejercicio. El grupo de control continuará con su estilo de vida habitual durante las 24 semanas.

Estudio 3: Los participantes del grupo de control en lista de espera en el estudio 2, después de 24 semanas, serán inscritos en la misma intervención de 12 semanas que se proporciona en el estudio 2. Los datos del grupo de control derivados de las semanas 24 a 36 se combinarán con los datos del grupo de intervención en el estudio 2, permitiendo un análisis exploratorio de posibles diferencias dependientes del fenotipo en el efecto analgésico del ejercicio sobre el dolor. Este diseño además asegurará que todos los participantes sean inscritos en una intervención de ejercicio (ya sea desde las semanas 0-12 o 24-36), lo que probablemente promoverá la adherencia al estudio.

Estudio 4: Para determinar los efectos agudos del ejercicio sobre el dolor, se extraerán datos sobre el umbral de dolor por presión (UDP) y la gravedad del dolor (NRS0-10) inmediatamente antes y después de una sesión de ejercicio de resistencia durante los estudios 2 y 3. Además, la gravedad del dolor se monitorizará a los 5, 10 y 30 minutos posteriores al ejercicio. Para investigar cualquier variación potencial dependiente de la modalidad en los efectos agudos del ejercicio sobre el dolor, el protocolo descrito se aplicará además a una sesión de 45 minutos de ejercicio aeróbico. Además, las mediciones de UDP y gravedad del dolor se aplicarán a una sesión de ejercicio isométrico al inicio, después de la evaluación y en el seguimiento para evaluar posibles cambios en la respuesta aguda al dolor al ejercicio después de 12 semanas de ejercicio de resistencia.

Estudio 5: Para evaluar el valor predictivo de un enfoque multifactorial sobre el efecto del ejercicio sobre el dolor, se recogerán muestras de sangre, perfiles sensoriales y medidas de resultados reportados por los pacientes (PROMs) al inicio y después de las intervenciones en ambos grupos (es decir, T0 + T12 para el grupo de intervención y T24 + T36 para el grupo en lista de espera).

Intervenciones:

Todas las siguientes intervenciones serán supervisadas y adaptadas a la fuerza absoluta del participante individual, asegurando una intensidad relativa igual a lo largo del proyecto.

Intervención principal - Ejercicio de resistencia progresivo (efecto crónico) Descripción y progresión Carga (RM): 15 (semana 1-3), 12 (semana 4-6), 10 (semana 7-9), 8 (semana 10-12) Número de repeticiones: 12 (semana 1-3), 10-12 (semana 4-6), 8-10 (semana 7-9), 6-8 (semana 10-12) Número de series: 3 (semana 1-6), 4 (semana 7-12) Tipo de contracción: Isotónica (concéntrica y excéntrica) Tiempo de recuperación entre sesiones (horas): >48

Ejercicio de resistencia progresivo (efecto agudo) En la sesión 2 durante la semana 1, los participantes se someterán al régimen de ejercicio de resistencia antes mencionado que consiste en 12 repeticiones de 15 RM para 3 series, intercaladas por 2-3 minutos.

Ejercicio aeróbico (efecto agudo) En la sesión de entrenamiento 4 durante la semana 2, los participantes se someterán a una sesión separada de ejercicio aeróbico que consiste en 30 minutos al 75% - 80% de la FCmáx estimada, utilizando un ergómetro de bicicleta. La sesión comenzará con un calentamiento de 5 minutos y terminará con una vuelta a la calma de 5 minutos utilizando el mismo ergómetro de bicicleta.

Ejercicio isométrico (efecto agudo) Para determinar la respuesta aguda al dolor al ejercicio y evaluar posibles cambios después de 12 semanas de ejercicio de resistencia, los participantes se someterán a una sola sesión de ejercicio isométrico de las extremidades inferiores utilizando un dinamómetro de prensa de piernas a una intensidad del 30% de la contracción voluntaria máxima durante 90 segundos al inicio y después de la intervención (T0+T12 o T24+T36).

Resultados:

Consulte la sección "Medidas de resultado" para las especificaciones. Además, se obtendrá información de contacto, información demográfica, información de salud y medicación, así como muestras de sangre.

Consideraciones estadísticas:

Para evaluar las diferencias entre los participantes que experimentan dolor moderado a severo y los participantes que experimentan dolor leve o ningún dolor con respecto a los parámetros seleccionados, se aplicará un modelo lineal mixto en el estudio 1. Para analizar los efectos del ejercicio sobre la gravedad del dolor (crónico y agudo), y las posibles diferencias dependientes del fenotipo, se aplicará un modelo de intención de tratar de efectos mixtos lineales (incluyendo a todos los participantes inscritos al inicio) a los estudios 2, 3 y 4. Finalmente, para describir la gravedad del dolor postintervención crónico en el estudio 5, se aplicará un análisis de datos multivariado supervisado con "Análisis de Integración de Datos para el Descubrimiento de Biomarcadores" utilizando Componentes Latentes (DIABLO).

El estudio principal (estudio 2) tendrá potencia basada en la medida de resultado primaria NRS0-10, confiando en datos de estudios previos de ejercicio en EM y otras poblaciones relevantes24,52-54. Un cálculo de potencia bilateral de dos muestras resultó en un total de n=58 sujetos, que se espera sean inscritos en cada grupo (α=0.05; potencia=0.9; cambio pre-post control 0.3 puntuación NRS0-10 y DE=1.8; cambio pre-post ejercicio 1.2 puntuación NRS0-10 y DE=1.8; tasa de abandono=15%). Por lo tanto, un total de 116 participantes serán inscritos en el presente estudio.

Aleatorización:

Después de la evaluación basal de los participantes, serán aleatorizados al grupo de intervención o al grupo de control en lista de espera utilizando una proporción 1:1. Se realizará una lista generada por computadora de números aleatorios en el sistema Research Electronic Data Capture (REDCap). La aleatorización se estratificará por sitio y será ciega para los evaluadores de resultados.

Perspectivas:

Los hallazgos de este proyecto tienen el potencial de establecer el ejercicio de resistencia progresivo como un tratamiento efectivo, seguro y accesible del dolor en personas con EM y dilucidar cómo este efecto puede ser distinto dependiendo del fenotipo de dolor, biomarcadores inflamatorios, así como estados psicológicos y físicos. Además, examinará los efectos agudos del ejercicio de resistencia y aeróbico sobre el dolor, avanzando así en la comprensión de su interrelación en esta población. Finalmente, las ideas sobre el impacto del dolor en la EM resaltarán consideraciones clave para el manejo del dolor. Concluyentemente, este estudio tiene el potencial de transformar el manejo del dolor para personas con EM que sufren dolor en todo el mundo al reducir la dependencia de analgésicos farmacológicos y, como resultado, minimizar los efectos adversos asociados y reducir los costos sociales.