EXpain Trial - Bewegen als een niet-farmacologische pijnbestrijdende behandeling bij mensen met multiple sclerose (EXpain)

Doel en hypothesen:

Het belangrijkste doel van dit project is om de impact van pijn bij mensen met multiple sclerose te begrijpen, hoe lichaamsbeweging pijnsymptomen kan beïnvloeden, en of deze effecten afhankelijk zijn van de onderliggende pijnmechanismen en/of biopsychosociale factoren.

Het doel van de hoofdstudie (studie 2) is om de volgende hypothesen te testen:

Mensen met MS die 12 weken krachttraining ontvangen, zullen superieure gemiddelde analgetische effecten ervaren (d.w.z. klinisch relevante verminderingen), vergeleken met MS-controles die gebruikelijke zorg ontvangen (primaire hypothese), en dit analgetische effect zal behouden blijven na een follow-upperiode van 12 weken (secundaire hypothese).

Het doel van studies 1, 3, 4 en 5 is om de volgende hypothesen te testen:

• Bij mensen met MS zal pijnernst negatief geassocieerd zijn met fysieke activiteit, dagelijks leven, loopvermogen, slaapkwaliteit en/of kwaliteit van leven, terwijl het positief geassocieerd zal zijn met angst, depressie en/of vermoeidheid (studie 1).
• Mensen met MS die gemengde pijn ervaren, zullen grotere analgetische effecten ervaren na 12 weken krachttraining vergeleken met mensen met MS die neuropathische pijn ervaren (studie 3).
• Een enkele sessie van kracht- en aerobe oefeningen zal acuut een analgetisch effect induceren, evenals een vermindering van pijngevoeligheid direct na een trainingssessie, vergeleken met pre-trainingsniveaus, die tijdelijk verdwijnt in de volgende 15 minuten (studie 4).
• Ons multifactoriële model, dat biomarkers, sensorische profielen, pijnfenotypes en door patiënten gerapporteerde uitkomsten omvat, wordt verondersteld de variabiliteit van de analgetische effecten van krachttraining grotendeels te verklaren (d.w.z. ongeveer 81%1) (studie 5).

Achtergrond:

Multiple sclerose (MS) is een chronische neurodegeneratieve demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel met ingrijpende fysieke, cognitieve en sociale gevolgen. Symptomatische behandeling om deze gevolgen aan te pakken en de kwaliteit van leven bij mensen met multiple sclerose (pwMS) te verbeteren, is daarom essentieel. Een symptoom dat de kwaliteit van leven bij pwMS aanzienlijk beïnvloedt, is pijn. Pijn is een van de meest voorkomende symptomen bij MS en werd recentelijk geschat tot 75% van alle pwMS te treffen. De International Association for the Study of Pain (IASP) heeft drie mechanistische beschrijvingen voorgesteld die verschillende primaire pijnsoorten of -mechanismen kunnen identificeren, die alleen of in combinatie kunnen voorkomen (d.w.z. gemengde pijn): 1) Neuropathische pijn, gedefinieerd als pijn veroorzaakt door laesies of ziekte van het somatosensorische zenuwstelsel 2) Nociceptieve pijn, gedefinieerd als een gepaste pijn die ontstaat door activering van nociceptoren in niet-neurale weefsels. 3) Nociplastische pijn, gedefinieerd als de aanwezigheid van pijn ondanks enige duidelijke schade aan neuronale of niet-neuronale weefsels. Het is niet mogelijk neuropathische pijn bij MS uit te sluiten, gezien de neurodegeneratieve aard van de ziekte. Het mag echter niet de enige of dominante beschrijving zijn die ten grondslag ligt aan de ervaren pijn. Daarom zal pijn in dit project voortaan worden aangeduid als neuropathisch of gemengd.

De meerderheid van de huidige analgetische (pijnstillende) behandelingen omvat farmacologie en vertegenwoordigt ongeveer 30% van de totale medicatie bij MS 7. Pijnmedicatie staat bekend als kostbaar en heeft uitgebreide bijwerkingen. Daarom zijn kosteneffectieve niet-farmacologische analgetische behandelingsopties zonder aanzienlijke bijwerkingen zeer gewenst bij MS.

Lichaamsbeweging zou precies zo'n optie kunnen zijn. In de algemene populatie is aangetoond dat lichaamsbeweging pijnsymptomen verbetert, kosteneffectief is en weinig tot geen bijwerkingen heeft, behalve door inspanning veroorzaakte spierpijn. Lichaamsbeweging blijkt zowel acute als chronische gunstige effecten te hebben op waargenomen pijn bij andere populaties. Bij neurodegeneratieve populaties bestaat slechts beperkt bewijs, maar analgetische effecten van lichaamsbeweging zijn gerapporteerd bij de ziekte van Parkinson. Een systematische review in 2019 identificeerde 10 bewegingsstudies die pijn als uitkomst hadden, die over het algemeen een chronisch analgetisch effect van lichaamsbeweging bij MS suggereerden. Over deze 10 bewegingsstudies heen werd pijn echter beoordeeld als een secundaire uitkomst, en deelnemers werden niet geworven op basis van hun initiële baseline pijnstatus (d.w.z. sommige deelnemers ervaarden geen pijnsymptomen bij studie-invoer).

Een belangrijk onderscheid heeft betrekking op de potentiële verschillende acute en chronische analgetische effecten verkregen na verschillende bewegingsmodaliteiten. Bij andere populaties wijst bewijs erop dat krachttraining een van de krachtigste modaliteiten is wat betreft het bereiken van analgetische effecten, hoewel verifiërende studies bij MS ontbreken. Het onderzoeken van de effectiviteit van basisbewegingsmodaliteiten, zoals krachttraining, terwijl onderliggende mechanismen verder worden opgehelderd, lijkt zeer relevant om pijnmanagement bij mensen met MS te verbeteren.

Bij de meerderheid van de behandelingen is een responsheterogeniteit waargenomen, en dit lijkt ook het geval te zijn voor analgetische behandelingen. Studies gebaseerd op chirurgische en farmacologische behandelingen van pijn hebben succes gehad bij het identificeren dat verschillende pijnbiomarkers, zoals inflammatoire biomarkers, sensorische profielen en door patiënten gerapporteerde uitkomsten, de analgetische effecten bij patiënten kunnen voorspellen. Bovendien hebben we gezien dat het combineren van verschillende pijnbiomarkers een grotere voorspellende waarde oplevert dan alleen het beoordelen van een enkele pijnbiomarker, waarbij een studie aantoont dat dergelijke modellen tot 81% van de variabiliteit van klinische pijnintensiteit verklaren. Dergelijke voorspellende modellen zijn echter nog niet toegepast in bewegingsbehandelingen. Het verkennen van hoe analgetische effecten geïnduceerd door krachttraining geassocieerd zijn met - of zelfs voorspeld kunnen worden door - relevante factoren lijkt zeer relevant om gepersonaliseerde pijnbehandeling te faciliteren en voor te schrijven.

Samengevat is onderzoek dat onderzoekt of lichaamsbeweging het potentieel heeft om analgetische effecten te induceren bij mensen met MS die door pijn worden getroffen, zowel op lange termijn (d.w.z. het pijnniveau na een periode van regelmatige trainingssessies) en/of acuut (d.w.z. effecten direct waargenomen na een enkele trainingssessie), zeer gewenst. Bovendien zijn inzichten in onderliggende kenmerken en hoe ze het analgetische potentieel van krachttraining beïnvloeden, noodzakelijk om gepersonaliseerde behandelingsvoorschriften bij MS te optimaliseren.

Methoden:

Studieontwerp Om ons huidige begrip van de effecten van lichaamsbeweging op pijn bij MS uit te breiden, hebben we een beoordelaar geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) met follow-up (studie 2) ontworpen met vier geïntegreerde substudies: een initiële cross-sectionele studie (studie 1), een exploratieve interventiestudie (studie 3), een acute interventiestudie (studie 4) en nog een exploratieve interventiestudie (studie 5) (zie figuur Patiënt- en publieksbetrokkenheid

Studie 1: Dit is een cross-sectionele, op enquête gebaseerde studie (d.w.z. gebaseerd op zelfrapportage) met behulp van Redcap, die de associatie onderzoekt tussen pijnernst (NRS0-10 ≥3) en fysieke activiteit, loopvermogen, slaapkwaliteit, angst en depressie, vermoeidheid, evenals kwaliteit van leven. Dit omvat een vergelijking tussen mensen met MS met ernstige pijn (NRS0-10 ≥3) en geen (NRS0-10 = 0) of milde pijn (NRS0-10 <3). Bovendien zal deze studie dienen als screeningsinstrument voor studie 2.

Studie 2: ("de hoofdstudie"): Na interesse en vervulling van in aanmerking komende criteria, zullen potentiële deelnemers geïdentificeerd via studie 1 met pijnniveaus NRS0-10 ≥3 worden ingeschreven en gerandomiseerd tot ofwel 12 weken progressieve krachttraining, gevolgd door een follow-upperiode van 12 weken, of tot een wachtlijstcontrolegroep van 24 weken. Tijdens de follow-upperiode zullen deelnemers worden aangemoedigd om zelfstandig door te gaan met trainen en zullen ze worden gevraagd een trainingsdagboek bij te houden. De controlegroep zal tijdens de 24 weken doorgaan met hun gebruikelijke levensstijl.

Studie 3: Deelnemers van de wachtlijstcontrolegroep in studie 2 zullen na 24 weken worden ingeschreven voor dezelfde 12-weken interventie als aangeboden in studie 2. De controlegroepgegevens afkomstig van weken 24 tot 36 zullen worden samengevoegd met gegevens van de interventiegroep in studie 2, wat een exploratieve analyse mogelijk maakt van potentiële fenotype-afhankelijke verschillen in het analgetische effect van lichaamsbeweging op pijn. Dit ontwerp zal er bovendien voor zorgen dat alle deelnemers worden ingeschreven in een bewegingsinterventie (ofwel van weken 0-12 of 24-36), wat de studie-adherentie waarschijnlijk zal bevorderen.

Studie 4: Om de acute effecten van lichaamsbeweging op pijn te bepalen, zullen gegevens over drukpijndrempel (PPT) en pijnernst (NRS0-10) direct voor en na een sessie krachttraining worden geëxtraheerd tijdens studies 2 en 3. Bovendien zal pijnernst worden gemonitord op 5, 10 en 30 minuten na de training. Om potentiële modaliteit-afhankelijke variaties in de acute effecten van lichaamsbeweging op pijn te onderzoeken, zal het beschreven protocol verder worden toegepast op een sessie aerobe oefeningen van 45 minuten. Bovendien zullen metingen van PPT en pijnernst worden toegepast op een sessie isometrische oefeningen bij baseline, post-assessment en bij follow-up om potentiële veranderingen in de acute pijnrespons op lichaamsbeweging na 12 weken krachttraining te beoordelen.

Studie 5: Om de voorspellende waarde van een multifactoriële benadering op het effect van lichaamsbeweging op pijn te evalueren, zullen bloedmonsters, sensorische profielen en door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) worden verzameld bij baseline en na interventies in beide groepen (d.w.z. T0 + T12 voor de interventiegroep en T24 + T36 voor de wachtlijstgroep).

Interventies:

Alle volgende interventies zullen worden begeleid en afgestemd op de absolute kracht van de individuele deelnemer, waardoor gelijke relatieve intensiteit gedurende het project wordt gegarandeerd.

Hoofdinterventie - Progressieve krachttraining (Chronisch effect) Beschrijving en progressie Belasting (RM): 15 (week 1-3), 12 (week 4-6), 10 (week 7-9), 8 (week 10-12) Aantal herhalingen: 12 (week 1-3), 10-12 (week 4-6), 8-10 (week 7-9), 6-8 (week 10-12) Aantal sets: 3 (week 1-6), 4 (week 7-12) Contractietype: Isotonisch (concentrisch en excentrisch) Hersteltijd tussen sessies (uren): >48

Progressieve krachttraining (Acuut effect) Tijdens sessie 2 in week 1 zullen deelnemers het eerder genoemde krachttrainingsregime ondergaan, bestaande uit 12 herhalingen van 15 RM voor 3 sets, onderbroken door 2-3 minuten.

Aerobe oefeningen (Acuut effect) Tijdens trainingssessie 4 in week 2 zullen deelnemers een aparte sessie aerobe oefeningen ondergaan bestaande uit 30 minuten op 75% - 80% van geschatte HRmax, met behulp van een fietsergometer. De sessie begint met een warming-up van 5 minuten en eindigt met een cooling-down van 5 minuten met dezelfde fietsergometer.

Isometrische oefeningen (Acuut effect) Om de acute pijnrespons op lichaamsbeweging te bepalen en potentiële veranderingen na 12 weken krachttraining te beoordelen, zullen deelnemers een enkele sessie isometrische oefeningen van de onderste ledematen ondergaan met behulp van een leg press dynamometer op een intensiteit van 30% van maximale vrijwillige contractie gedurende 90 seconden bij baseline en post-interventie (T0+T12 of T24+T36).

Uitkomsten:

Zie sectie "Uitkomstmaten" voor specificaties. Daarnaast zullen contactgegevens, demografische informatie, gezondheids- en medicatie-informatie evenals bloedmonsters worden verkregen.

Statistische overwegingen:

Om verschillen tussen deelnemers met matige tot ernstige pijn en deelnemers met milde tot geen pijn te beoordelen met betrekking tot geselecteerde parameters, zal een lineair gemengd model worden toegepast in studie 1. Om de effecten van lichaamsbeweging op pijnernst (chronisch en acuut), en potentiële fenotype-afhankelijke verschillen te analyseren, zal een lineair gemengd-effects intention-to-treat model (inclusief alle deelnemers ingeschreven bij baseline) worden toegepast op studie 2, 3 en 4. Ten slotte, om de chronische postinterventionele pijnernst in studie 5 te beschrijven, zal een begeleide multivariate data-analyse met "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" met behulp van Latente Componenten (DIABLO) worden toegepast.

De hoofdstudie (studie 2) zal worden gepowerd op basis van de primaire uitkomstmaat NRS0-10, gebaseerd op gegevens van eerdere bewegingsstudies in MS en andere relevante populaties24,52-54. Een tweezijdige powerberekening voor twee steekproeven resulteerde in een totaal van n=58 proefpersonen, die naar verwachting zullen worden ingeschreven in elke groep (α=0,05; power=0,9; controle pre-post verandering 0,3 NRS0-10 score en SD=1,8; beweging pre-post verandering 1,2 NRS0-10 score en SD=1,8; uitvalpercentage=15%). Vandaar dat in totaal 116 deelnemers zullen worden ingeschreven in de huidige studie.

Randomisatie:

Na baselinebeoordeling van deelnemers zullen ze worden gerandomiseerd naar de interventie- of wachtlijstcontrolegroep met een 1:1-verhouding. Een computer gegenereerde lijst van willekeurige getallen zal worden uitgevoerd in het Research Electronic Data Capture (REDCap) systeem. De randomisatie zal worden gestratificeerd per locatie en zal geblindeerd zijn voor uitkomstbeoordelaars.

Perspectieven:

De bevindingen van dit project hebben het potentieel om progressieve krachttraining te vestigen als een effectieve, veilige en toegankelijke behandeling van pijn bij mensen met MS en op te helderen hoe dit effect verschillend kan zijn afhankelijk van pijnfenotype, inflammatoire biomarkers, evenals psychologische en fysieke toestanden. Bovendien zal het de acute effecten van kracht- en aerobe oefeningen op pijn onderzoeken, waardoor het begrip van hun onderlinge relatie in deze populatie wordt bevorderd. Ten slotte zullen inzichten in de impact van pijn in MS belangrijke overwegingen voor pijnmanagement benadrukken. Concluderend heeft deze studie het potentieel om pijnmanagement voor mensen met MS die wereldwijd aan pijn lijden te transformeren door de afhankelijkheid van farmacologische analgetica te verminderen en als gevolg daarvan geassocieerde bijwerkingen te minimaliseren en maatschappelijke kosten te verlagen.