Essai EXpain - L'exercice comme traitement non pharmacologique de soulagement de la douleur chez les personnes atteintes de sclérose en plaques (EXpain)

Objectif et hypothèses :

L'objectif principal de ce projet est de comprendre l'impact de la douleur chez les personnes atteintes de sclérose en plaques, comment l'exercice peut affecter les symptômes douloureux, et si ces effets dépendent des mécanismes sous-jacents de la douleur et/ou de facteurs biopsychosociaux.

L'objectif de l'étude principale (étude 2) est de tester les hypothèses suivantes :

Les personnes atteintes de SEP recevant 12 semaines d'exercices de résistance présenteront des effets analgésiques moyens supérieurs (c'est-à-dire des réductions cliniquement pertinentes), comparativement aux témoins SEP recevant les soins habituels (hypothèse primaire), et cet effet analgésique sera préservé après une période de suivi de 12 semaines (hypothèse secondaire).

L'objectif des études 1, 3, 4 et 5 est de tester les hypothèses suivantes :

• Chez les personnes atteintes de SEP, la sévérité de la douleur sera négativement associée à l'activité physique, à la vie quotidienne, à la capacité de marche, à la qualité du sommeil et/ou à la qualité de vie, tout en étant positivement associée à l'anxiété, à la dépression et/ou à la fatigue (étude 1).
• Les personnes atteintes de SEP souffrant de douleur de type mixte présenteront des effets analgésiques plus importants après 12 semaines d'exercices de résistance comparativement aux personnes atteintes de SEP souffrant de douleur neuropathique (étude 3).
• Une seule séance d'exercices de résistance et d'aérobie induira de manière aiguë un effet analgésique ainsi qu'une réduction de la sensibilité à la douleur immédiatement après la séance d'exercice, comparativement aux niveaux pré-exercice, disparaissant de manière transitoire au cours des 15 minutes suivantes (étude 4).
• Notre modèle multifactoriel, intégrant des biomarqueurs, des profils sensoriels, des phénotypes de douleur et des résultats rapportés par les patients, est hypothétiquement capable d'expliquer en grande partie la variabilité des effets analgésiques des exercices de résistance (c'est-à-dire environ 81%¹) (étude 5).

Contexte :

La sclérose en plaques (SEP) est un trouble neurodégénératif chronique de démyélinisation du système nerveux central avec des conséquences physiques, cognitives et sociales profondes. Le traitement symptomatique pour aborder ces conséquences et améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de sclérose en plaques (PSEP) est donc essentiel. Un symptôme qui affecte significativement la qualité de vie des PSEP est la douleur. La douleur est l'un des symptômes les plus courants dans la SEP et a récemment été estimée affecter jusqu'à 75% de toutes les PSEP. L'Association Internationale pour l'Étude de la Douleur (IASP) a proposé trois descripteurs mécanistiques pouvant identifier différents types ou mécanismes de douleur primaire, qui peuvent exister seuls ou en combinaison (c'est-à-dire douleur de type mixte) : 1) Douleur neuropathique, définie comme une douleur causée par des lésions ou une maladie du système nerveux somatosensoriel 2) Douleur nociceptive, définie comme une douleur appropriée résultant de l'activation des nocicepteurs dans les tissus non neuronaux. 3) Douleur nociplastique, définie comme la présence de douleur malgré l'absence de dommage apparent aux tissus neuronaux ou non neuronaux. Il n'est pas possible d'exclure la douleur neuropathique dans la SEP, compte tenu de la nature neurodégénérative de la maladie. Cependant, ce n'est peut-être pas le seul/ou le descripteur dominant sous-jacent à la douleur ressentie. Ainsi, la douleur sera désormais désignée comme soit neuropathique soit mixte dans le cadre de ce projet.

La majorité des traitements analgésiques (soulageant la douleur) actuels incluent la pharmacologie et représentent environ 30% de la médication totale dans la SEP⁷. Les médicaments contre la douleur sont connus pour être coûteux et avoir des effets indésirables étendus. Ainsi, des options de traitement analgésique non pharmacologiques rentables sans effets secondaires substantiels sont fortement nécessaires dans la SEP.

L'exercice pourrait être précisément une telle option. Dans la population générale, il a été démontré que l'exercice améliore les symptômes douloureux, est rentable et présente peu, voire aucun, effet indésirable au-delà des courbatures induites par l'exercice. L'exercice a été observé avoir des effets bénéfiques à la fois aigus et chroniques sur la douleur perçue dans d'autres populations. Dans les populations neurodégénératives, les preuves sont limitées, mais des effets analgésiques de l'exercice ont été rapportés dans la maladie de Parkinson. Une revue systématique en 2019 a identifié 10 études sur l'exercice ayant la douleur comme critère de jugement, suggérant globalement un effet analgésique chronique de l'exercice dans la SEP. Cependant, à travers ces 10 études sur l'exercice, la douleur était évaluée comme un critère de jugement secondaire, et les participants n'étaient pas recrutés sur la base de leur statut douloureux initial de base (c'est-à-dire que certains participants ne présentaient pas de symptômes douloureux à l'entrée dans l'étude).

Une distinction importante concerne les effets analgésiques aigus et chroniques potentiellement différents obtenus suivant différentes modalités d'exercice. Dans d'autres populations, les preuves indiquent que l'exercice de résistance est l'une des modalités les plus puissantes en termes d'obtention d'effets analgésiques, bien que des études de vérification dans la SEP fassent défaut. Examiner l'efficacité des modalités d'exercice de base, telles que l'exercice de résistance, tout en élucidant davantage les mécanismes sous-jacents, apparaît très pertinent afin d'améliorer la gestion de la douleur chez les personnes atteintes de SEP.

Dans la majorité des traitements, une hétérogénéité de réponse a été observée, et cela semble également être le cas pour les traitements analgésiques. Des études basées sur les traitements chirurgicaux et pharmacologiques de la douleur ont réussi à identifier que différents biomarqueurs de la douleur, tels que les biomarqueurs inflammatoires, les profils sensoriels et les résultats rapportés par les patients, peuvent prédire les effets analgésiques chez les patients. De plus, nous avons vu que combiner différents biomarqueurs de la douleur donne une valeur prédictive plus grande que d'évaluer un seul biomarqueur de la douleur, avec une étude montrant que de tels modèles peuvent expliquer jusqu'à 81% de la variabilité de l'intensité de la douleur clinique. Cependant, de tels modèles prédictifs n'ont pas encore été adoptés dans aucun traitement par l'exercice. Explorer comment les effets analgésiques induits par l'exercice de résistance sont associés à - ou peuvent même être prédits par - des facteurs pertinents apparaît très pertinent pour faciliter et prescrire un traitement personnalisé de la douleur.

En résumé, la recherche visant à déterminer si l'exercice a le potentiel d'induire des effets analgésiques chez les personnes atteintes de SEP affectées par la douleur, à la fois à long terme (c'est-à-dire le niveau de douleur après une période de séances d'exercice régulières) et/ou de manière aiguë (c'est-à-dire les effets observés immédiatement après une seule séance d'exercice), est fortement nécessaire. De plus, des connaissances sur les caractéristiques sous-jacentes et comment elles affectent le potentiel analgésique de l'exercice de résistance sont nécessaires pour optimiser la prescription de traitement personnalisé dans la SEP.

Méthodes :

Conception de l'étude Pour étendre notre compréhension actuelle des effets de l'exercice sur la douleur dans la SEP, nous avons conçu un essai contrôlé randomisé (ECR) en aveugle pour les évaluateurs avec suivi (étude 2) avec quatre sous-études intégrées : une étude transversale initiale (étude 1), une étude interventionnelle exploratoire (étude 3) une étude interventionnelle aiguë (étude 4) et encore une étude interventionnelle exploratoire (étude 5) (voir figure Implication des patients et du public

Étude 1 : Il s'agit d'une étude transversale basée sur un sondage (c'est-à-dire reposant sur l'auto-déclaration) utilisant Redcap, étudiant l'association entre la sévérité de la douleur (NRS0-10 ≥3) et l'activité physique, la capacité de marche, la qualité du sommeil, l'anxiété et la dépression, la fatigue, ainsi que la qualité de vie. Cela inclut une comparaison entre les personnes atteintes de SEP ayant une douleur sévère (NRS0-10 ≥3) et n'ayant pas de douleur (NRS0-10 = 0) ou une douleur légère (NRS0-10 <3). De plus, cette étude servira d'outil de dépistage pour l'étude 2.

Étude 2 : ("l'étude principale") : Sur intérêt et satisfaction des critères d'éligibilité, les participants potentiels identifiés via l'étude 1 avec des niveaux de douleur NRS0-10 ≥3 seront inscrits et randomisés soit à 12 semaines d'exercices de résistance progressive, suivies d'une période de suivi de 12 semaines, soit à un groupe témoin liste d'attente de 24 semaines. Pendant la période de suivi, les participants seront encouragés à continuer à s'exercer de manière indépendante et seront invités à tenir un journal d'exercice. Le groupe témoin poursuivra son mode de vie habituel pendant les 24 semaines.

Étude 3 : Les participants du groupe témoin liste d'attente dans l'étude 2 seront, après 24 semaines, inscrits dans la même intervention de 12 semaines que celle fournie dans l'étude 2. Les données du groupe témoin dérivées des semaines 24 à 36 seront combinées avec les données du groupe d'intervention dans l'étude 2, permettant une analyse exploratoire des différences potentielles dépendantes du phénotype dans l'effet analgésique de l'exercice sur la douleur. Cette conception assurera en outre que tous les participants soient inscrits dans une intervention d'exercice (soit des semaines 0-12 soit 24-36), ce qui est susceptible de favoriser l'adhésion à l'étude.

Étude 4 : Pour déterminer les effets aigus de l'exercice sur la douleur, les données sur le seuil de douleur à la pression (PPT) et la sévérité de la douleur (NRS0-10) seront extraites immédiatement avant et après une séance d'exercices de résistance pendant les études 2 et 3. De plus, la sévérité de la douleur sera surveillée à 5, 10 et 30 minutes après l'exercice. Pour étudier toute variation potentielle dépendante de la modalité dans les effets aigus de l'exercice sur la douleur, le protocole décrit sera en outre appliqué à une séance de 45 minutes d'exercice aérobie. De plus, des mesures de PPT et de sévérité de la douleur seront appliquées à une séance d'exercice isométrique au départ, après évaluation, et au suivi pour évaluer les changements potentiels dans la réponse douloureuse aiguë à l'exercice après 12 semaines d'exercices de résistance.

Étude 5 : Pour évaluer la valeur prédictive d'une approche multifactorielle sur l'effet de l'exercice sur la douleur, des échantillons sanguins, des profils sensoriels et des mesures de résultats rapportés par les patients (PROMs) seront collectés au départ et après les interventions dans les deux groupes (c'est-à-dire T0 + T12 pour le groupe d'intervention et T24 + T36 pour le groupe liste d'attente).

Interventions :

Toutes les interventions suivantes seront supervisées et adaptées à la force absolue du participant individuel, assurant une intensité relative égale tout au long du projet.

Intervention principale - Exercice de résistance progressive (Effet chronique) Description et progression Charge (RM) : 15 (semaine 1-3), 12 (semaine 4-6), 10 (semaine 7-9), 8 (semaine 10-12) Nombre de répétitions : 12 (semaine 1-3), 10-12 (semaine 4-6), 8-10 (semaine 7-9), 6-8 (semaine 10-12) Nombre de séries : 3 (semaine 1-6), 4 (semaine 7-12) Type de contraction : Isotonique (concentrique et excentrique) Temps de récupération entre les séances (heures) : >48

Exercice de résistance progressive (Effet aigu) À la séance 2 pendant la semaine 1, les participants subiront le régime d'exercice de résistance mentionné précédemment consistant en 12 répétitions de 15 RM pour 3 séries, entrecoupées de 2-3 minutes.

Exercice aérobie (Effet aigu) À la séance d'entraînement 4 pendant la semaine 2, les participants subiront une séance séparée d'exercice aérobie consistant en 30 minutes à 75% - 80% de la FCmax estimée, en utilisant un ergocycle. La séance commencera avec un échauffement de 5 minutes et se terminera avec un retour au calme de 5 minutes en utilisant le même ergocycle.

Exercice isométrique (Effet aigu) Pour déterminer la réponse douloureuse aiguë à l'exercice et évaluer les changements potentiels après 12 semaines d'exercices de résistance, les participants subiront une seule séance d'exercice isométrique des membres inférieurs en utilisant un dynamomètre de presse à jambes à une intensité de 30% de la contraction volontaire maximale pendant 90 secondes au départ et après intervention (T0+T12 ou T24+T36).

Critères de jugement :

Voir la section "Mesures des critères de jugement" pour les spécifications. De plus, les coordonnées, les informations démographiques, les informations sur la santé et les médicaments ainsi que les échantillons sanguins seront obtenus.

Considérations statistiques :

Pour évaluer les différences entre les participants éprouvant une douleur modérée à sévère et les participants éprouvant une douleur légère à nulle concernant les paramètres sélectionnés, un modèle mixte linéaire sera appliqué dans l'étude 1. Pour analyser les effets de l'exercice sur la sévérité de la douleur (chronique et aiguë), et les différences potentielles dépendantes du phénotype, un modèle mixte d'intention de traiter (incluant tous les participants inscrits au départ) sera appliqué aux études 2, 3 et 4. Enfin, pour décrire la sévérité de la douleur post-interventionnelle chronique dans l'étude 5, une analyse multivariée supervisée des données avec "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" utilisant des Composantes Latentes (DIABLO) sera appliquée.

L'étude principale (étude 2) sera dimensionnée sur la base de la mesure du critère de jugement primaire NRS0-10, en s'appuyant sur des données d'études d'exercice antérieures dans la SEP et d'autres populations pertinentes^24,52-54. Un calcul de puissance bilatéral à deux échantillons a abouti à un total de n=58 sujets, qui devraient être inscrits dans chaque groupe (α=0,05 ; puissance=0,9 ; changement pré-post témoin 0,3 score NRS0-10 et ET=1,8 ; changement pré-post exercice 1,2 score NRS0-10 et ET=1,8 ; taux d'abandon=15%). Ainsi, un total de 116 participants seront inscrits dans la présente étude.

Randomisation :

Après l'évaluation de base des participants, ils seront randomisés soit au groupe d'intervention soit au groupe témoin liste d'attente en utilisant un ratio 1:1. Une liste générée par ordinateur de nombres aléatoires sera réalisée dans le système Research Electronic Data Capture (REDCap). La randomisation sera stratifiée par site et sera en aveugle pour les évaluateurs des critères de jugement.

Perspectives :

Les résultats de ce projet ont le potentiel d'établir l'exercice de résistance progressive comme un traitement efficace, sûr et accessible de la douleur chez les personnes atteintes de SEP et d'élucider comment cet effet peut être distinct en fonction du phénotype de la douleur, des biomarqueurs inflammatoires, ainsi que des états psychologiques et physiques. De plus, il examinera les effets aigus des exercices de résistance et d'aérobie sur la douleur, faisant ainsi progresser la compréhension de leur interrelation dans cette population. Enfin, des connaissances sur l'impact de la douleur dans la SEP mettront en lumière des considérations clés pour la gestion de la douleur. En conclusion, cette étude a le potentiel de transformer la gestion de la douleur pour les personnes atteintes de SEP souffrant de douleur dans le monde entier en réduisant la dépendance aux analgésiques pharmacologiques et, par conséquent, en minimisant les effets indésirables associés et en réduisant les coûts sociétaux.