Исследование EXpain - Физические упражнения как нефармакологический метод обезболивания у людей с рассеянным склерозом (EXpain)

Цель и гипотезы:

Основная цель этого проекта — понять влияние боли у людей с рассеянным склерозом, как физические упражнения могут влиять на симптомы боли и зависят ли эти эффекты от лежащих в основе механизмов боли и/или биопсихосоциальных факторов.

Цель основного исследования (исследование 2) — проверить гипотезы о том, что:

Люди с РС, получающие 12 недель силовых упражнений, испытают превосходные средние анальгетические эффекты (т.е. клинически значимые снижения) по сравнению с контрольной группой РС, получающей обычный уход (первичная гипотеза), и этот анальгетический эффект сохранится после 12-недельного периода наблюдения (вторичная гипотеза).

Цель исследований 1, 3, 4 и 5 — проверить гипотезы о том, что:

• У людей с РС тяжесть боли будет отрицательно связана с физической активностью, повседневной жизнью, способностью к ходьбе, качеством сна и/или качеством жизни, в то время как положительно связана с тревогой, депрессией и/или усталостью (исследование 1).
• Люди с РС, страдающие смешанным типом боли, испытают большие анальгетические эффекты после 12 недель силовых упражнений по сравнению с людьми с РС, страдающими нейропатической болью (исследование 3).
• Однократная сессия силовых и аэробных упражнений остро вызовет анальгетический эффект, а также снижение болевой чувствительности сразу после сессии упражнений по сравнению с уровнями до упражнений, временно исчезая в течение следующих 15 минут (исследование 4).
• Наша многофакторная модель, включающая биомаркеры, сенсорные профили, фенотипы боли и результаты, сообщаемые пациентами, предположительно объяснит изменчивость анальгетических эффектов силовых упражнений в значительной степени (т.е., приблизительно 81%1) (исследование 5).

Обоснование:

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое нейродегенеративное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с серьезными физическими, когнитивными и социальными последствиями. Симптоматическое лечение для устранения этих последствий и улучшения качества жизни людей с рассеянным склерозом (pwMS) поэтому крайне важно. Один симптом, который значительно влияет на качество жизни pwMS, — это боль. Боль является одним из наиболее распространенных симптомов при РС и, по последним оценкам, затрагивает до 75% всех pwMS. Международная ассоциация по изучению боли (IASP) предложила три механистических дескриптора, которые могут идентифицировать различные первичные типы боли или механизмы, которые могут существовать отдельно или в комбинации (т.е., смешанный тип боли): 1) Нейропатическая боль, определяемая как боль, вызванная поражениями или заболеванием соматосенсорной нервной системы. 2) Ноцицептивная боль, определяемая как соответствующая боль, возникающая из-за активации ноцицепторов в ненейральной ткани. 3) Ноципластическая боль, определяемая как наличие боли, несмотря на отсутствие очевидного повреждения нейрональной или ненейрональной ткани. Невозможно исключить нейропатическую боль при РС, учитывая нейродегенеративную природу заболевания. Однако, возможно, это не единственный/или доминирующий дескриптор, лежащий в основе испытываемой боли. Таким образом, боль далее будет упоминаться как либо нейропатическая, либо смешанная в текущем проекте.

Большинство текущих анальгетических (обезболивающих) методов лечения включают фармакологию и составляют примерно 30% от общего объема медикаментов при РС 7. Известно, что обезболивающие препараты дороги и имеют обширные побочные эффекты. Таким образом, экономически эффективные нефармакологические варианты анальгетического лечения без существенных побочных эффектов крайне необходимы при РС.

Упражнения могут быть именно таким вариантом. В общей популяции было показано, что упражнения улучшают симптомы боли, являются экономически эффективными и имеют мало, если вообще есть, побочных эффектов, помимо болезненности, вызванной упражнениями. Было замечено, что упражнения оказывают как острые, так и хронические благотворные эффекты на воспринимаемую боль в других популяциях. В нейродегенеративных популяциях существует лишь ограниченные доказательства, но анальгетические эффекты упражнений были зарегистрированы при болезни Паркинсона. Систематический обзор 2019 года выявил 10 исследований упражнений, в которых боль была исходом, что в целом предполагало хронический анальгетический эффект упражнений при РС. Однако в этих 10 исследованиях упражнений боль оценивалась как вторичный исход, и участники не набирались на основе их исходного статуса боли (т.е., некоторые участники не испытывали симптомов боли при включении в исследование).

Важное различие связано с потенциально различными острыми и хроническими анальгетическими эффектами, полученными после различных модальностей упражнений. В других популяциях доказательства указывают на силовые упражнения как на одну из наиболее эффективных модальностей с точки зрения достижения анальгетических эффектов, хотя проверочные исследования в РС отсутствуют. Изучение эффективности базовых модальностей упражнений, таких как силовые упражнения, при дальнейшем выяснении лежащих в основе механизмов, представляется весьма актуальным для улучшения управления болью у людей с РС.

В большинстве методов лечения наблюдалась гетерогенность ответа, и это, по-видимому, также относится к анальгетическим методам лечения. Исследования, основанные на хирургическом и фармакологическом лечении боли, успешно выявили, что различные биомаркеры боли, такие как воспалительные биомаркеры, сенсорные профили и результаты, сообщаемые пациентами, могут предсказывать анальгетические эффекты у пациентов. Кроме того, мы видели, что сочетание различных биомаркеров боли дает большую прогностическую ценность, чем оценка только одного биомаркера боли, при этом исследование показывает, что такие модели объясняют до 81% изменчивости клинической интенсивности боли. Однако такие прогностические модели еще не были применены в каких-либо методах лечения упражнениями. Изучение того, как анальгетические эффекты, вызванные силовыми упражнениями, связаны с — или даже могут быть предсказаны — соответствующими факторами, представляется крайне актуальным для облегчения и назначения персонализированного лечения боли.

В целом, исследования, изучающие, обладают ли упражнения потенциалом вызывать анальгетические эффекты у людей с РС, страдающих от боли, как в долгосрочной перспективе (т.е., уровень боли после периода регулярных сессий упражнений) и/или остро (т.е., эффекты, наблюдаемые сразу после однократной сессии упражнений), крайне необходимы. Кроме того, понимание лежащих в основе характеристик и того, как они влияют на анальгетический потенциал силовых упражнений, необходимо для оптимизации персонализированного назначения лечения при РС.

Методы:

Дизайн исследования Чтобы расширить наше текущее понимание эффектов упражнений на боль при РС, мы разработали рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с наблюдением (исследование 2) с четырьмя интегрированными под-исследованиями: начальное кросс-секционное исследование (исследование 1), разведочное интервенционное исследование (исследование 3), острое интервенционное исследование (исследование 4) и еще одно разведочное интервенционное исследование (исследование 5) (см. рисунок Участие пациентов и общественности

Исследование 1: Это кросс-секционное исследование на основе опроса (т.е., основанное на самоотчетах) с использованием Redcap, изучающее связь между тяжестью боли (NRS0-10 ≥3) и физической активностью, способностью к ходьбе, качеством сна, тревогой и депрессией, усталостью, а также качеством жизни. Это включает сравнение между людьми с РС, имеющими сильную боль (NRS0-10 ≥3), и не имеющими (NRS0-10 = 0) или легкую боль (NRS0-10 <3). Кроме того, это исследование послужит инструментом скрининга для исследования 2.

Исследование 2: («основное исследование»): При интересе и выполнении критериев отбора потенциальные участники, выявленные через исследование 1 с уровнями боли NRS0-10 ≥3, будут включены и рандомизированы либо на 12 недель прогрессивных силовых упражнений, с последующим 12-недельным периодом наблюдения, либо на 24-недельную группу ожидания контроля. В течение периода наблюдения участникам будет рекомендовано продолжать упражнения самостоятельно, и их попросят вести дневник упражнений. Контрольная группа будет продолжать свой привычный образ жизни в течение 24 недель.

Исследование 3: Участники из группы ожидания контроля в исследовании 2 после 24 недель будут включены в ту же 12-недельную интервенцию, что и в исследовании 2. Данные контрольной группы, полученные с 24 по 36 недели, будут объединены с данными интервенционной группы в исследовании 2, что позволит провести разведочный анализ потенциальных фенотип-зависимых различий в анальгетическом эффекте упражнений на боль. Этот дизайн также обеспечит, чтобы все участники были включены в интервенцию упражнений (либо с недель 0-12, либо 24-36), что, вероятно, повысит приверженность исследованию.

Исследование 4: Чтобы определить острые эффекты упражнений на боль, данные о пороге болевого давления (PPT) и тяжести боли (NRS0-10) будут извлечены непосредственно до и после сессии силовых упражнений во время исследований 2 и 3. Кроме того, тяжесть боли будет контролироваться через 5, 10 и 30 минут после упражнений. Чтобы исследовать любые потенциальные модальность-зависимые вариации в острых эффектах упражнений на боль, описанный протокол будет дополнительно применен к 45-минутной сессии аэробных упражнений. Более того, измерения PPT и тяжести боли будут применены к сессии изометрических упражнений нижних конечностей с использованием динамометра жима ногами с интенсивностью 30% от максимального произвольного сокращения в течение 90 секунд на исходном уровне и после интервенции (T0+T12 или T24+T36).

Исследование 5: Чтобы оценить прогностическую ценность многофакторного подхода к эффекту упражнений на боль, образцы крови, сенсорные профили и показатели исходов, сообщаемые пациентами (PROMs), будут собраны на исходном уровне и после интервенций в обеих группах (т.е., T0 + T12 для интервенционной группы и T24 + T36 для группы ожидания).

Интервенции:

Все следующие интервенции будут контролироваться и адаптированы к абсолютной силе индивидуального участка, обеспечивая равную относительную интенсивность на протяжении всего проекта.

Основная интервенция — Прогрессивные силовые упражнения (Хронический эффект) Описание и прогрессия Нагрузка (RM): 15 (недели 1-3), 12 (недели 4-6), 10 (недели 7-9), 8 (недели 10-12) Количество повторений: 12 (недели 1-3), 10-12 (недели 4-6), 8-10 (недели 7-9), 6-8 (недели 10-12) Количество подходов: 3 (недели 1-6), 4 (недели 7-12) Тип сокращения: Изотонический (концентрический и эксцентрический) Время восстановления между сессиями (часы): >48

Прогрессивные силовые упражнения (Острый эффект) На сессии 2 в течение недели 1 участники пройдут упомянутый режим силовых упражнений, состоящий из 12 повторений с 15 RM для 3 подходов, с перерывами 2-3 минуты.

Аэробные упражнения (Острый эффект) На тренировочной сессии 4 в течение недели 2 участники пройдут отдельную сессию аэробных упражнений, состоящую из 30 минут при 75% - 80% от расчетного HRmax, с использованием велоэргометра. Сессия начнется с 5-минутной разминки и завершится 5-минутной заминкой с использованием того же велоэргометра.

Изометрические упражнения (Острый эффект) Чтобы определить острый болевой ответ на упражнения и оценить потенциальные изменения после 12 недель силовых упражнений, участники пройдут однократную сессию изометрических упражнений нижних конечностей с использованием динамометра жима ногами с интенсивностью 30% от максимального произвольного сокращения в течение 90 секунд на исходном уровне и после интервенции (T0+T12 или T24+T36).

Исходы:

См. раздел «Меры исходов» для спецификаций. Кроме того, будет получена контактная информация, демографическая информация, информация о здоровье и лекарствах, а также образцы крови.

Статистические соображения:

Для оценки различий между участниками, испытывающими умеренную до сильной боль, и участниками, испытывающими легкую до отсутствия боли, в отношении выбранных параметров, в исследовании 1 будет применена линейная смешанная модель. Для анализа эффектов упражнений на тяжесть боли (хроническую и острую) и потенциальных фенотип-зависимых различий, в исследованиях 2, 3 и 4 будет применена линейная смешанная модель намерения лечить (включая всех участников, включенных на исходном уровне). Наконец, для описания хронической постинтервенционной тяжести боли в исследовании 5 будет применен контролируемый многомерный анализ данных с «Анализом интеграции данных для обнаружения биомаркеров» с использованием латентных компонентов (DIABLO).

Основное исследование (исследование 2) будет иметь мощность на основе первичной меры исхода NRS0-10, опираясь на данные предыдущих исследований упражнений в РС и других релевантных популяциях24,52-54. Двухвыборочный двусторонний расчет мощности привел к общему количеству n=58 субъектов, которые, как ожидается, будут включены в каждую группу (α=0.05; мощность=0.9; изменение до-после контроля 0.3 балла NRS0-10 и SD=1.8; изменение до-после упражнений 1.2 балла NRS0-10 и SD=1.8; уровень отсева=15%). Следовательно, в настоящем исследовании будет включено в общей сложности 116 участников.

Рандомизация:

После базовой оценки участников они будут рандомизированы либо в интервенционную, либо в группу ожидания контроля в соотношении 1:1. Список случайных чисел, сгенерированный компьютером, будет проведен в системе Research Electronic Data Capture (REDCap). Рандомизация будет стратифицирована по месту и будет ослеплена для оценщиков исходов.

Перспективы:

Результаты этого проекта имеют потенциал установить прогрессивные силовые упражнения как эффективное, безопасное и доступное лечение боли у людей с РС и выяснить, как этот эффект может различаться в зависимости от фенотипа боли, воспалительных биомаркеров, а также психологического и физического состояния. Кроме того, он изучит острые эффекты силовых и аэробных упражнений на боль, тем самым продвигая понимание их взаимосвязи в этой популяции. Наконец, понимание влияния боли при РС подчеркнет ключевые соображения для управления болью. В заключение, это исследование имеет потенциал преобразовать управление болью для людей с РС, страдающих от боли во всем мире, путем снижения зависимости от фармакологических анальгетиков и, как следствие, минимизации связанных побочных эффектов и снижения общественных затрат.