EXpain-studien - Träning som ett icke-farmakologiskt smärtlindrande behandlingsalternativ för personer med multipel skleros (EXpain)

Syfte och hypoteser:

Det huvudsakliga syftet med detta projekt är att förstå smärtans inverkan hos personer med multipel skleros, hur träning kan påverka smärtsymptom och om dessa effekter beror på underliggande smärtmekanismer och/eller biopsykosociala faktorer.

Syftet med huvudstudien (studie 2) är att testa hypoteserna att:

Personer med MS som genomgår 12 veckors styrketräning kommer att uppleva överlägsna genomsnittliga analgetiska effekter (dvs. kliniskt relevanta minskningar), jämfört med MS-kontroller som får vanlig vård (primär hypotes), och denna analgetiska effekt kommer att bevaras efter en 12-veckors uppföljningsperiod (sekundär hypotes).

Syftet med studie 1, 3, 4 och 5 är att testa hypoteserna att:

• Hos personer med MS kommer smärtintensitet att vara negativt associerad med fysisk aktivitet, vardagsliv, gångförmåga, sömnkvalitet och/eller livskvalitet, samtidigt som den är positivt associerad med ångest, depression och/eller utmattning (studie 1).
• Personer med MS som lider av blandad typ av smärta kommer att uppleva större analgetiska effekter efter 12 veckors styrketräning jämfört med personer med MS som lider av neuropatisk smärta (studie 3).
• En enskild omgång styrke- och aerob träning kommer akut att inducera en analgetisk effekt samt en minskning av smärtkänslighet omedelbart efter ett träningspass, jämfört med nivåer före träning, som försvinner övergående under de följande 15 minuterna (studie 4).
• Vår multifaktoriella modell, som inkluderar biomarkörer, sensoriska profiler, smärtfenotyper och patientrapporterade utfall, hypotesförklaras förklara variabiliteten i de analgetiska effekterna av styrketräning i stor utsträckning (dvs. ungefär 81%1)(studie 5).

Bakgrund:

Multipel skleros (MS) är en kronisk neurodegenerativ demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet med djupa fysiska, kognitiva och sociala konsekvenser. Symtomatisk behandling för att hantera dessa konsekvenser och förbättra livskvaliteten hos personer med multipel skleros (pwMS) är därför avgörande. Ett symptom som påverkar livskvaliteten hos pwMS avsevärt är smärta. Smärta är ett av de vanligaste symptomen vid MS och har nyligen uppskattats drabba så många som 75% av alla pwMS. International Association for the Study of Pain (IASP) har föreslagit tre mekanistiska beskrivningar som kan identifiera olika primära smärttyper eller mekanismer, som kan förekomma enskilt eller i kombination (dvs. blandad typ av smärta): 1) Neuropatisk smärta, definierad som smärta orsakad av skador eller sjukdom i det somatosensoriska nervsystemet 2) Nociceptiv smärta, definierad som en lämplig smärta som uppstår från aktivering av nociceptorer i icke-neural vävnad. 3) Nociplastisk smärta, definierad som närvaro av smärta trots uppenbar skada på neuronal eller icke-neuronal vävnad. Det är inte möjligt att utesluta neuropatisk smärta vid MS, med tanke på sjukdomens neurodegenerativa natur. Det kan dock inte vara den enda/eller dominerande beskrivningen bakom den upplevda smärtan. Således kommer smärta hädanefter att hänvisas till som antingen neuropatisk eller blandad i detta projekt.

Majoriteten av nuvarande analgetiska (smärtlindrande) behandlingar inkluderar farmakologi och står för ungefär 30% av den totala medicineringen vid MS 7. Smärtmedicin är känd för att vara kostsam och har omfattande biverkningar. Således är kostnadseffektiva icke-farmakologiska analgetiska behandlingsalternativ utan betydande biverkningar mycket efterfrågade vid MS.

Träning kan vara precis ett sådant alternativ. I den allmänna befolkningen har träning visats förbättra smärtsymptom, vara kostnadseffektiv och medföra få, om några, biverkningar utöver träningsinducerad ömhet. Träning har observerats ha både akuta och kroniska fördelaktiga effekter på upplevd smärta i andra populationer. I neurodegenerativa populationer finns endast begränsade bevis, men analgetiska effekter av träning har rapporterats vid Parkinsons sjukdom. En systematisk översikt 2019 identifierade 10 träningsstudier som hade smärta som utfall, vilka övergripande föreslog en kronisk analgetisk effekt av träning vid MS. Emellertid bedömdes smärta som ett sekundärt utfall över dessa 10 träningsstudier, och deltagare rekryterades inte baserat på deras initiala baslinjesmärtstatus (dvs. vissa deltagare upplevde inte smärtsymptom vid studieinträde).

En viktig distinktion relaterar till de potentiella olika akuta och kroniska analgetiska effekterna som erhålls efter olika träningsmodaliteter. I andra populationer pekar bevis på styrketräning som en av de mest potenta modaliteterna när det gäller att uppnå analgetiska effekter, även om verifierande studier i MS saknas. Att undersöka effektiviteten av grundläggande träningsmodaliteter, såsom styrketräning, samtidigt som man ytterligare klargör underliggande mekanismer, verkar mycket relevant för att förbättra smärtbehandling hos personer med MS.

I majoriteten av behandlingar har en responsheterogenitet observerats, och detta verkar också gälla för analgetiska behandlingar. Studier baserade på kirurgiska och farmakologiska behandlingar av smärta har lyckats identifiera att olika smärtbiomarkörer, såsom inflammatoriska biomarkörer, sensoriska profiler och patientrapporterade utfall, kan förutsäga de analgetiska effekterna hos patienter. Dessutom har vi sett att kombination av olika smärtbiomarkörer ger ett större prediktivt värde än att endast bedöma en enskild smärtbiomarkör, med en studie som visar att sådana modeller kan förklara upp till 81% av variabiliteten i klinisk smärtintensitet. Emellertid har sådana prediktiva modeller ännu inte antagits i några träningsbehandlingar. Att utforska hur analgetiska effekter inducerade av styrketräning är associerade med - eller till och med kan förutsägas av - relevanta faktorer verkar mycket relevant för att underlätta och ordinera personlig smärtbehandling.

Sammanfattningsvis är forskning som undersöker om träning har potential att inducera analgetiska effekter hos personer med MS som drabbats av smärta, både på lång sikt (dvs. smärtnivån efter en period med regelbundna träningspass) och/eller akut (dvs. effekter observerade omedelbart efter ett enskilt träningspass), mycket motiverad. Dessutom är insikter om underliggande egenskaper och hur de påverkar den analgetiska potentialen av styrketräning nödvändiga för att optimera personlig behandlingsordinering vid MS.

Metoder:

Studiedesign För att utöka vår nuvarande förståelse av träningens effekter på smärta vid MS har vi utformat en utvärderarblindad randomiserad kontrollerad studie (RCT) med uppföljning (studie 2) med fyra integrerade delstudier: en initial tvärsnittsstudie (studie 1), en explorativ interventionsstudie (studie 3), en akut interventionsstudie (studie 4) och ytterligare en explorativ interventionsstudie (studie 5) (se figur Patient- och allmänhetens deltagande

Studie 1: Detta är en tvärsnittsbaserad enkätstudie (dvs. som förlitar sig på självrapportering) med Redcap, som undersöker sambandet mellan smärtintensitet (NRS0-10 ≥3) och fysisk aktivitet, gångförmåga, sömnkvalitet, ångest och depression, utmattning samt livskvalitet. Detta inkluderar en jämförelse mellan personer med MS som har svår smärta (NRS0-10 ≥3) och som har ingen (NRS0-10 = 0) mild smärta (NRS0-10 <3). Dessutom kommer denna studie att fungera som ett screeningsverktyg för studie 2.

Studie 2: ("huvudstudien"): Vid intresse och uppfyllelse av urvalskriterier kommer potentiella deltagare identifierade via studie 1 med smärtenivåer NRS0-10 ≥3 att inkluderas och randomiseras till antingen 12 veckors progressiv styrketräning, följt av en 12-veckors uppföljningsperiod, eller till en 24-veckors väntelistekontrollgrupp. Under uppföljningsperioden kommer deltagare att uppmuntras att fortsätta träna självständigt och kommer att ombes att föra en träningsdagbok. Kontrollgruppen kommer att fortsätta med sin vanliga livsstil under de 24 veckorna.

Studie 3: Deltagare från väntelistekontrollgruppen i studie 2 kommer, efter 24 veckor, att inkluderas i samma 12-veckors intervention som tillhandahålls i studie 2. Kontrollgruppens data från vecka 24 till 36 kommer att sammanföras med data från interventionsgruppen i studie 2, vilket möjliggör en explorativ analys av potentiella fenotypberoende skillnader i träningens analgetiska effekt på smärta. Denna design kommer dessutom att säkerställa att alla deltagare ingår i en träningsintervention (antingen från vecka 0-12 eller 24-36), vilket sannolikt kommer att främja studieefterlevnad.

Studie 4: För att bestämma de akuta effekterna av träning på smärta kommer data om trycksmärtströskel (PPT) och smärtintensitet (NRS0-10) att extraheras omedelbart före och efter en omgång styrketräning under studie 2 och 3. Dessutom kommer smärtintensitet att övervakas vid 5-, 10- och 30-minuter efter träning. För att undersöka eventuella modalitetsberoende variationer i de akuta effekterna av träning på smärta kommer det beskrivna protokollet ytterligare att tillämpas på en 45-minuters omgång aerob träning. Dessutom kommer mätningar av PPT och smärtintensitet att tillämpas på en omgång isometrisk träning vid baslinje, postutvärdering och vid uppföljning för att bedöma potentiella förändringar i det akuta smärtsvaret på träning efter 12 veckors styrketräning.

Studie 5: För att utvärdera det prediktiva värdet av en multifaktoriell ansats på träningens effekt på smärta kommer blodprover, sensoriska profiler och patientrapporterade utfallsmått (PROMs) att samlas in vid baslinje och efter interventioner i båda grupperna (dvs. T0 + T12 för interventionsgruppen och T24 + T36 för väntelistegruppen).

Interventioner:

Alla följande interventioner kommer att vara övervakade och skräddarsydda till den enskilda deltagarens absoluta styrka, vilket säkerställer lika relativ intensitet genom hela projektet.

Huvudintervention - Progressiv styrketräning (Kronisk effekt) Beskrivning och progression Belastning (RM): 15 (vecka 1-3), 12 (vecka 4-6), 10 (vecka 7-9), 8 (vecka 10-12) Antal repetitioner: 12 (vecka 1-3), 10-12 (vecka 4-6), 8-10 (vecka 7-9), 6-8 (vecka 10-12) Antal set: 3 (vecka 1-6), 4 (vecka 7-12) Kontraktionstyp: Isotonic (koncentrisk och excentrisk) Återhämtningstid mellan pass (timmar): >48

Progressiv styrketräning (Akut effekt) Vid pass 2 under vecka 1 kommer deltagare att genomgå ovannämnda styrketräningsregim bestående av 12 repetitioner av 15 RM för 3 set, åtskilda av 2-3 minuter.

Aerob träning (Akut effekt) Vid träningspass 4 under vecka 2 kommer deltagare att genomgå en separat omgång aerob träning bestående av 30 minuter vid 75% - 80% av beräknad HRmax, med hjälp av en cykelergometer. Passet kommer att inledas med en 5-minuters uppvärmning och avslutas med en 5-minuters nedvarvning med samma cykelergometer.

Isometrisk träning (Akut effekt) För att bestämma det akuta smärtsvaret på träning och bedöma potentiella förändringar efter 12 veckors styrketräning kommer deltagare att genomgå en enskild omgång isometrisk träning av nedre extremiteterna med hjälp av en benpressdynamometer vid en intensitet av 30% av maximal frivillig kontraktion i 90 sekunder vid baslinje och postintervention (T0+T12 eller T24+T36).

Utfall:

Se avsnittet "Utfallsmått" för specifikationer. Dessutom kommer kontaktinformation, demografisk information, hälsa- och medicineringsinformation samt blodprover att erhållas.

Statistiska överväganden:

För att bedöma skillnader mellan deltagare som upplever måttlig till svår smärta och deltagare som upplever mild till ingen smärta med avseende på valda parametrar kommer en linjär blandad modell att tillämpas i studie 1. För att analysera effekterna av träning på smärtintensitet (kronisk och akut), och potentiella fenotypberoende skillnader, kommer en linjär blandadeffekter intention-to-treat-modell (inklusive alla deltagare inkluderade vid baslinje) att tillämpas på studie 2, 3 och 4. Slutligen, för att beskriva den kroniska postinterventionella smärtintensiteten i studie 5, kommer en övervakad multivariat dataanalys med "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" med hjälp av Latent Components (DIABLO) att tillämpas.

Huvudstudien (studie 2) kommer att vara kraftberäknad baserat på det primära utfallsmåttet NRS0-10, med stöd av data från tidigare träningsstudier i MS och andra relevanta populationer24,52-54. En tvåsidig kraftberäkning med två prover resulterade i totalt n=58 försökspersoner, vilket förväntas inkluderas i varje grupp (α=0,05; styrka=0,9; kontroll pre-post förändring 0,3 NRS0-10 poäng och SD=1,8; träning pre-post förändring 1,2 NRS0-10 poäng och SD=1,8; bortfallsgrad=15%). Således kommer totalt 116 deltagare att inkluderas i denna studie.

Randomisering:

Efter baslinjeutvärdering av deltagare kommer de att randomiseras till antingen interventions- eller väntelistekontrollgrupp med ett 1:1-förhållande. En datorgenererad lista med slumpmässiga nummer kommer att utföras i Research Electronic Data Capture (REDCap)-systemet. Randomiseringen kommer att stratifieras efter plats och vara blindad för utfallsutvärderare.

Perspektiv:

Resultaten av detta projekt har potential att etablera progressiv styrketräning som en effektiv, säker och tillgänglig behandling av smärta hos personer med MS och klargöra hur denna effekt kan vara distinkt beroende på smärtfenotyp, inflammatoriska biomarkörer samt psykologiska och fysiska tillstånd. Dessutom kommer det att undersöka de akuta effekterna av styrke- och aerob träning på smärta, vilket därmed främjar förståelsen av deras inbördes förhållande i denna population. Slutligen kommer insikter om smärtans inverkan vid MS att belysa nyckelöverväganden för smärtbehandling. Sammanfattningsvis har denna studie potential att förändra smärtbehandling för personer med MS som lider av smärta globalt genom att minska beroendet av farmakologiska analgetika och som ett resultat minimera associerade biverkningar och sänka samhällskostnader.