EXpain-Studie - Bewegung als nicht-pharmakologische schmerzlindernde Behandlung bei Menschen mit Multipler Sklerose (EXpain)

Zweck und Hypothesen:

Das Hauptziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen von Schmerzen bei Menschen mit Multipler Sklerose zu verstehen, wie Bewegung die Schmerzsymptome beeinflussen kann und ob diese Effekte von den zugrunde liegenden Schmerzmechanismen und/oder biopsychosozialen Faktoren abhängen.

Der Zweck der Hauptstudie (Studie 2) ist es, die Hypothesen zu testen, dass:

Menschen mit MS, die 12 Wochen lang Krafttraining erhalten, im Vergleich zu MS-Kontrollpersonen, die die übliche Versorgung erhalten, überlegene durchschnittliche analgetische Effekte (d. h. klinisch relevante Reduktionen) erfahren werden (primäre Hypothese), und dieser analgetische Effekt nach einer 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit erhalten bleibt (sekundäre Hypothese).

Der Zweck der Studien 1, 3, 4 und 5 ist es, die Hypothesen zu testen, dass:

• Bei Menschen mit MS wird die Schmerzschwere negativ mit körperlicher Aktivität, Alltagsleben, Gehfähigkeit, Schlafqualität und/oder Lebensqualität assoziiert sein, während sie positiv mit Angst, Depression und/oder Fatigue assoziiert sein wird (Studie 1).
• Menschen mit MS, die an gemischtem Schmerz leiden, nach 12 Wochen Krafttraining größere analgetische Effekte erfahren werden als Menschen mit MS, die an neuropathischem Schmerz leiden (Studie 3).
• Eine einzelne Einheit Kraft- und Ausdauertraining wird akut einen analgetischen Effekt sowie eine Reduktion der Schmerzempfindlichkeit unmittelbar nach einer Trainingseinheit im Vergleich zum Vortrainingsniveau induzieren, der in den nächsten 15 Minuten vorübergehend verschwindet (Studie 4).
• Unser multifaktorielles Modell, das Biomarker, sensorische Profile, Schmerzphänotypen und patientenberichtete Endpunkte umfasst, wird hypothetisch die Variabilität der analgetischen Effekte von Krafttraining zu einem großen Teil erklären (d. h. etwa 81%1) (Studie 5).

Hintergrund:

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische neurodegenerative demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems mit tiefgreifenden körperlichen, kognitiven und sozialen Folgen. Eine symptomatische Behandlung zur Bewältigung dieser Folgen und zur Verbesserung der Lebensqualität bei Menschen mit Multipler Sklerose (PwMS) ist daher essenziell. Ein Symptom, das die Lebensqualität von PwMS erheblich beeinträchtigt, sind Schmerzen. Schmerzen gehören zu den häufigsten Symptomen bei MS und wurden kürzlich auf bis zu 75 % aller PwMS geschätzt. Die International Association for the Study of Pain (IASP) hat drei mechanistische Deskriptoren vorgeschlagen, die verschiedene primäre Schmerztypen oder -mechanismen identifizieren können, die allein oder in Kombination existieren können (d. h. gemischter Schmerz): 1) Neuropathischer Schmerz, definiert als Schmerz, der durch Läsionen oder Erkrankungen des somatosensorischen Nervensystems verursacht wird 2) Nozizeptiver Schmerz, definiert als angemessener Schmerz, der durch die Aktivierung von Nozizeptoren in nicht-neuralem Gewebe entsteht. 3) Nociplastischer Schmerz, definiert als das Vorhandensein von Schmerzen trotz offensichtlicher Schädigung von neuronalem oder nicht-neuronalem Gewebe. Es ist nicht möglich, neuropathische Schmerzen bei MS auszuschließen, wenn man die neurodegenerative Natur der Krankheit betrachtet. Es kann jedoch nicht der einzige/oder dominante Deskriptor sein, der den erlebten Schmerz zugrunde liegt. Daher wird der Schmerz im laufenden Projekt fortan entweder als neuropathisch oder gemischt bezeichnet.

Die Mehrheit der aktuellen analgetischen (schmerzlindernden) Behandlungen umfasst Pharmakologie und macht etwa 30 % der gesamten Medikation bei MS aus. Schmerzmedikamente sind bekanntlich kostspielig und haben umfangreiche Nebenwirkungen. Daher sind kosteneffektive nicht-pharmakologische analgetische Behandlungsoptionen ohne wesentliche Nebenwirkungen bei MS dringend erforderlich.

Bewegung könnte genau eine solche Option sein. In der Allgemeinbevölkerung hat sich gezeigt, dass Bewegung die Schmerzsymptome verbessert, kosteneffektiv ist und wenige, wenn überhaupt, Nebenwirkungen über trainingsbedingte Muskelkater hinaus aufweist. Es wurde beobachtet, dass Bewegung sowohl akute als auch chronische positive Auswirkungen auf empfundene Schmerzen in anderen Populationen hat. Bei neurodegenerativen Populationen gibt es nur begrenzte Evidenz, aber analgetische Effekte von Bewegung wurden bei Morbus Parkinson berichtet. Ein systematisches Review aus dem Jahr 2019 identifizierte 10 Bewegungsstudien, die Schmerzen als Endpunkt hatten, die insgesamt auf einen chronischen analgetischen Effekt von Bewegung bei MS hindeuteten. Über diese 10 Bewegungsstudien hinweg wurden Schmerzen jedoch als sekundärer Endpunkt bewertet, und die Teilnehmer wurden nicht auf der Grundlage ihres anfänglichen Schmerzstatus rekrutiert (d. h., einige Teilnehmer hatten bei Studieneintritt keine Schmerzsymptome).

Eine wichtige Unterscheidung betrifft die potenziell unterschiedlichen akuten und chronischen analgetischen Effekte, die nach verschiedenen Bewegungsmodalitäten erzielt werden. In anderen Populationen deutet die Evidenz darauf hin, dass Krafttraining eine der wirksamsten Modalitäten in Bezug auf das Erreichen analgetischer Effekte ist, obwohl verifizierende Studien bei MS fehlen. Die Untersuchung der Wirksamkeit grundlegender Bewegungsmodalitäten wie Krafttraining bei gleichzeitiger weiterer Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen scheint höchst relevant, um das Schmerzmanagement bei Menschen mit MS zu verbessern.

Bei der Mehrheit der Behandlungen wurde eine Heterogenität der Reaktion beobachtet, und dies scheint auch für analgetische Behandlungen der Fall zu sein. Studien auf der Grundlage chirurgischer und pharmakologischer Schmerzbehandlungen hatten Erfolg bei der Identifizierung, dass verschiedene Schmerzbiomarker wie Entzündungsbiomarker, sensorische Profile und patientenberichtete Endpunkte die analgetischen Effekte bei Patienten vorhersagen können. Darüber hinaus haben wir gesehen, dass die Kombination verschiedener Schmerzbiomarker einen größeren prädiktiven Wert ergibt als die alleinige Bewertung eines einzelnen Schmerzbiomarkers, wobei eine Studie zeigt, dass solche Modelle bis zu 81 % der Variabilität der klinischen Schmerzintensität erklären. Solche prädiktiven Modelle wurden jedoch noch in keiner Bewegungstherapie angewendet. Die Erforschung, wie analgetische Effekte, die durch Krafttraining induziert werden, mit relevanten Faktoren assoziiert sind – oder sogar durch sie vorhergesagt werden können – erscheint höchst relevant, um personalisierte Schmerzbehandlungen zu erleichtern und zu verschreiben.

Zusammenfassend ist Forschung, die untersucht, ob Bewegung das Potenzial hat, analgetische Effekte bei Menschen mit MS, die von Schmerzen betroffen sind, sowohl langfristig (d. h. das Schmerzniveau nach einer Phase regelmäßiger Trainingseinheiten) und/oder akut (d. h. Effekte, die unmittelbar nach einer einzelnen Trainingseinheit beobachtet werden) zu induzieren, dringend erforderlich. Darüber hinaus sind Einblicke in zugrunde liegende Merkmale und wie sie das analgetische Potenzial von Krafttraining beeinflussen, notwendig, um die personalisierte Behandlungsverschreibung bei MS zu optimieren.

Methoden:

Studiendesign Um unser derzeitiges Verständnis der Auswirkungen von Bewegung auf Schmerzen bei MS zu erweitern, haben wir eine assessor-verblindete randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit Nachbeobachtung (Studie 2) mit vier integrierten Teilstudien entworfen: eine initiale Querschnittsstudie (Studie 1), eine explorative Interventionsstudie (Studie 3), eine akute Interventionsstudie (Studie 4) und noch eine explorative Interventionsstudie (Studie 5) (siehe Abbildung Patient and public involvement

Studie 1: Dies ist eine querschnittliche, auf Umfragen basierende Studie (d. h. auf Selbstauskünften beruhend) unter Verwendung von Redcap, die die Assoziation zwischen Schmerzschwere (NRS0-10 ≥3) und körperlicher Aktivität, Gehfähigkeit, Schlafqualität, Angst und Depression, Fatigue sowie Lebensqualität untersucht. Dies umfasst einen Vergleich zwischen Menschen mit MS, die starke Schmerzen haben (NRS0-10 ≥3), und solchen, die keine (NRS0-10 = 0) oder leichte Schmerzen haben (NRS0-10 <3). Darüber hinaus dient diese Studie als Screening-Instrument für Studie 2.

Studie 2: ("die Hauptstudie"): Bei Interesse und Erfüllung der Einschlusskriterien werden potenzielle Teilnehmer, die über Studie 1 mit Schmerzniveaus NRS0-10 ≥3 identifiziert wurden, eingeschlossen und randomisiert entweder 12 Wochen progressivem Krafttraining, gefolgt von einer 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit, oder einer 24-wöchigen Wartelisten-Kontrollgruppe zugeteilt. Während der Nachbeobachtungszeit werden die Teilnehmer ermutigt, unabhängig weiter zu trainieren, und werden gebeten, ein Trainingstagebuch zu führen. Die Kontrollgruppe setzt ihren gewohnten Lebensstil während der 24 Wochen fort.

Studie 3: Teilnehmer aus der Wartelisten-Kontrollgruppe in Studie 2 werden nach 24 Wochen in die gleiche 12-wöchige Intervention eingeschlossen, wie sie in Studie 2 durchgeführt wurde. Die Kontrollgruppendaten aus den Wochen 24 bis 36 werden mit den Daten der Interventionsgruppe in Studie 2 gepoolt, was eine explorative Analyse potenzieller phänotypabhängiger Unterschiede im analgetischen Effekt von Bewegung auf Schmerzen ermöglicht. Dieses Design stellt darüber hinaus sicher, dass alle Teilnehmer in eine Bewegungsintervention eingeschlossen sind (entweder von Woche 0-12 oder 24-36), was wahrscheinlich die Studienadhärenz fördert.

Studie 4: Um die akuten Effekte von Bewegung auf Schmerzen zu bestimmen, werden Daten zum Druckschmerzschwellenwert (PPT) und zur Schmerzschwere (NRS0-10) unmittelbar vor und nach einer Einheit Krafttraining während der Studien 2 und 3 extrahiert. Darüber hinaus wird die Schmerzschwere 5, 10 und 30 Minuten nach dem Training überwacht. Um potenzielle modalitätsabhängige Variationen in den akuten Effekten von Bewegung auf Schmerzen zu untersuchen, wird das beschriebene Protokoll weiter auf eine 45-minütige Einheit aeroben Trainings angewendet. Darüber hinaus werden Messungen von PPT und Schmerzschwere auf eine Einheit isometrischen Trainings zu Baseline, Post-Assessment und Follow-up angewendet, um potenzielle Veränderungen in der akuten Schmerzreaktion auf Bewegung nach 12 Wochen Krafttraining zu bewerten.

Studie 5: Um den prädiktiven Wert eines multifaktoriellen Ansatzes auf den Effekt von Bewegung auf Schmerzen zu evaluieren, werden Blutproben, sensorische Profile und patientenberichtete Endpunktmaße (PROMs) zu Baseline und nach Interventionen in beiden Gruppen gesammelt (d. h. T0 + T12 für die Interventionsgruppe und T24 + T36 für die Wartelistengruppe).

Interventionen:

Alle folgenden Interventionen werden überwacht und an die absolute Kraft des einzelnen Teilnehmers angepasst, um eine gleiche relative Intensität während des gesamten Projekts sicherzustellen.

Hauptintervention - Progressives Krafttraining (chronischer Effekt) Beschreibung und Progression Last (RM): 15 (Woche 1-3), 12 (Woche 4-6), 10 (Woche 7-9), 8 (Woche 10-12) Anzahl Wiederholungen: 12 (Woche 1-3), 10-12 (Woche 4-6), 8-10 (Woche 7-9), 6-8 (Woche 10-12) Anzahl Sätze: 3 (Woche 1-6), 4 (Woche 7-12) Kontraktionstyp: Isotonisch (konzentrisch und exzentrisch) Erholungszeit zwischen Sitzungen (Stunden): >48

Progressives Krafttraining (akuter Effekt) In Sitzung 2 während Woche 1 durchlaufen die Teilnehmer das oben genannte Krafttrainingsprogramm, bestehend aus 12 Wiederholungen von 15 RM für 3 Sätze, unterbrochen von 2-3 Minuten.

Aerobes Training (akuter Effekt) In Trainingseinheit 4 während Woche 2 durchlaufen die Teilnehmer eine separate Einheit aeroben Trainings, bestehend aus 30 Minuten bei 75 % - 80 % der geschätzten HFmax, unter Verwendung eines Fahrradergometers. Die Sitzung beginnt mit einem 5-minütigen Aufwärmen und endet mit einem 5-minütigen Abkühlen unter Verwendung desselben Fahrradergometers.

Isometrisches Training (akuter Effekt) Um die akute Schmerzreaktion auf Bewegung zu bestimmen und potenzielle Veränderungen nach 12 Wochen Krafttraining zu bewerten, durchlaufen die Teilnehmer eine einzelne Einheit isometrischen Trainings der unteren Extremitäten unter Verwendung eines Beinpresse-Dynamometers bei einer Intensität von 30 % der maximalen willkürlichen Kontraktion für 90 Sekunden zu Baseline und Post-Intervention (T0+T12 oder T24+T36).

Endpunkte:

Siehe Abschnitt "Outcome Measures" für Spezifikationen. Zusätzlich werden Kontaktinformationen, demografische Informationen, Gesundheits- und Medikationsinformationen sowie Blutproben erhoben.

Statistische Überlegungen:

Um Unterschiede zwischen Teilnehmern, die mittlere bis starke Schmerzen haben, und Teilnehmern, die leichte bis keine Schmerzen haben, in Bezug auf ausgewählte Parameter zu bewerten, wird in Studie 1 ein lineares gemischtes Modell angewendet. Um die Effekte von Bewegung auf die Schmerzschwere (chronisch und akut) und potenzielle phänotypabhängige Unterschiede zu analysieren, wird in Studie 2, 3 und 4 ein lineares gemischtes Intention-to-Treat-Modell (einschließlich aller zu Baseline eingeschlossenen Teilnehmer) angewendet. Schließlich wird, um die chronische postinterventionelle Schmerzschwere in Studie 5 zu beschreiben, eine überwachte multivariate Datenanalyse mit "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" unter Verwendung latenter Komponenten (DIABLO) angewendet.

Die Hauptstudie (Studie 2) wird auf der Grundlage des primären Endpunktmaßes NRS0-10 gepowert, basierend auf Daten aus früheren Bewegungsstudien bei MS und anderen relevanten Populationen24,52-54. Eine zweiseitige Power-Berechnung für zwei Stichproben ergab insgesamt n=58 Probanden, von denen erwartet wird, dass sie in jede Gruppe eingeschlossen werden (α=0,05; Power=0,9; Kontrolle Prä-Post-Veränderung 0,3 NRS0-10 Punkte und SD=1,8; Training Prä-Post-Veränderung 1,2 NRS0-10 Punkte und SD=1,8; Dropout-Rate=15 %). Daher werden insgesamt 116 Teilnehmer in die vorliegende Studie eingeschlossen.

Randomisierung:

Nach Baseline-Bewertung der Teilnehmer werden sie im Verhältnis 1:1 entweder der Interventions- oder der Wartelisten-Kontrollgruppe randomisiert zugeteilt. Eine computergenerierte Liste von Zufallszahlen wird im Research Electronic Data Capture (REDCap)-System durchgeführt. Die Randomisierung wird nach Standort stratifiziert und für Endpunktbewerter verblindet sein.

Perspektiven:

Die Ergebnisse dieses Projekts haben das Potenzial, progressives Krafttraining als eine wirksame, sichere und zugängliche Behandlung von Schmerzen bei Menschen mit MS zu etablieren und aufzuzeigen, wie dieser Effekt je nach Schmerzphänotyp, Entzündungsbiomarkern sowie psychischem und körperlichem Zustand unterschiedlich sein kann. Darüber hinaus werden die akuten Effekte von Kraft- und Ausdauertraining auf Schmerzen untersucht, wodurch das Verständnis ihrer Wechselbeziehung in dieser Population vorangetrieben wird. Schließlich werden Einblicke in die Auswirkungen von Schmerzen bei MS Schlüsselüberlegungen für das Schmerzmanagement hervorheben. Zusammenfassend hat diese Studie das Potenzial, das Schmerzmanagement für Menschen mit MS, die weltweit an Schmerzen leiden, zu transformieren, indem die Abhängigkeit von pharmakologischen Analgetika reduziert und dadurch assoziierte Nebenwirkungen minimiert und gesellschaftliche Kosten gesenkt werden.