EXpain-studien – Trening som ikke-farmakologisk smertelindrende behandling hos personer med multippel sklerose (EXpain)

Formål og hypoteser:

Hovedformålet med dette prosjektet er å forstå påvirkningen av smerte hos personer med multippel sklerose, hvordan trening kan påvirke smertesymptomer, og om disse effektene avhenger av underliggende smertemekanismer og/eller biopsykososiale faktorer.

Formålet med hovedstudien (studie 2) er å teste hypotesene om at:

Personer med MS som mottar 12 uker med styrketrening vil oppleve overlegen gjennomsnittlig analgesisk effekt (dvs. klinisk relevante reduksjoner), sammenlignet med MS-kontroller som mottar vanlig behandling (primær hypotese), og denne analgesiske effekten vil bli bevart etter en 12 ukers oppfølgingsperiode (sekundær hypotese).

Formålet med studie 1, 3, 4 og 5 er å teste hypotesene om at:

• Hos personer med MS vil smertegrad være negativt assosiert med fysisk aktivitet, hverdagsliv, gangfunksjon, søvnkvalitet og/eller livskvalitet, mens den er positivt assosiert med angst, depresjon og/eller utmattelse (studie 1).
• Personer med MS som lider av blandet type smerte vil oppleve større analgesisk effekt etter 12 uker med styrketrening sammenlignet med personer med MS som lider av nevropatisk smerte (studie 3).
• En enkeltøkt med styrke- og aerob trening vil akutt indusere en analgesisk effekt samt en reduksjon i smertesensitivitet umiddelbart etter en treningsøkt, sammenlignet med før-treningsnivåer, som forsvinner midlertidig i løpet av de neste 15 minuttene (studie 4).
• Vår multifaktorielle modell, som inkorporerer biomarkører, sensoriske profiler, smertefenotyper og pasientrapporterte utfallsmål, antas å forklare variasjonen i den analgesiske effekten av styrketrening i stor grad (dvs. omtrent 81%1)(studie 5).

Bakgrunn:

Multippel sklerose (MS) er en kronisk nevrodegenerativ demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet med dyp fysisk, kognitiv og sosial påvirkning. Symptomatisk behandling for å håndtere disse konsekvensene og forbedre livskvaliteten hos personer med multippel sklerose (pwMS) er derfor avgjørende. Ett symptom som betydelig påvirker livskvaliteten hos pwMS er smerte. Smerte er et av de vanligste symptomene ved MS og har nylig blitt estimert til å påvirke så mange som 75% av alle pwMS. The International Association for the Study of Pain (IASP) har foreslått tre mekanistiske beskrivelser som kan identifisere forskjellige primære smerte typer eller mekanismer, som kan eksistere alene eller i kombinasjon (dvs. blandet type smerte): 1) Nevropatisk smerte, definert som smerte forårsaket av lesjoner eller sykdom i det somatosensoriske nervesystemet 2) Noseptiv smerte, definert som passende smerte som oppstår fra aktivering av noseptorer i ikke-nevral vev. 3) Nociplastisk smerte, definert som tilstedeværelse av smerte til tross for åpenbar skade på nevronalt eller ikke-nevronalt vev. Det er ikke mulig å utelukke nevropatisk smerte ved MS, med tanke på sykdommens nevrodegenerative natur. Imidlertid er det kanskje ikke den eneste/eller dominerende beskrivelsen som ligger til grunn for den opplevde smerten. Derfor vil smerte heretter bli referert til som enten nevropatisk eller blandet i dette prosjektet.

Flertallet av nåværende analgesiske (smertelindrende) behandlinger inkluderer farmakologi og utgjør omtrent 30% av den totale medisineringen ved MS 7. Smertemedisinering er kjent for å være kostbar og har omfattende bivirkninger. Derfor er kosteffektive ikke-farmakologiske analgesiske behandlingsalternativer uten betydelige bivirkninger svært nødvendige ved MS.

Trening kan være nettopp et slikt alternativ. I den generelle befolkningen har trening vist seg å forbedre smertesymptomer, være kostnadseffektiv og ha få, om noen, bivirkninger utover trening induksjon av ømhet. Trening har blitt observert å ha både akutte og kroniske gunstige effekter på opplevd smerte i andre populasjoner. I nevrodegenerative populasjoner finnes det kun begrenset bevis, men analgesiske effekter av trening har blitt rapportert ved Parkinsons sykdom. En systematisk oversikt i 2019 identifiserte 10 treningsstudier som hadde smerte som et utfall, som samlet sett antydet en kronisk analgesisk effekt av trening ved MS. Imidlertid ble smerte vurdert som et sekundært utfall på tvers av disse 10 treningsstudiene, og deltakere ble ikke rekruttert basert på deres innledende baseline smertestatus (dvs. noen deltakere opplevde ikke smertesymptomer ved studieopptak).

En viktig forskjell relaterer seg til de potensielle forskjellige akutte og kroniske analgesiske effektene oppnådd etter forskjellige treningsmodaliteter. I andre populasjoner peker bevis mot styrketrening som en av de mest potente modalitetene når det gjelder å oppnå analgesiske effekter, selv om verifiserende studier i MS mangler. Å undersøke effekten av grunnleggende treningsmodaliteter, som styrketrening, samtidig som man ytterligere belyser underliggende mekanismer, virker svært relevant for å forbedre smertelindring hos personer med MS.

I flertallet av behandlinger har man observert en responsheterogenitet, og dette ser også ut til å være tilfelle for analgesiske behandlinger. Studier basert på kirurgiske og farmakologiske behandlinger av smerte har hatt suksess med å identifisere at forskjellige smertemerkører, som inflammatoriske biomarkører, sensoriske profiler og pasientrapporterte utfallsmål, kan forutsi de analgesiske effektene hos pasienter. I tillegg har vi sett at å kombinere forskjellige smertemerkører gir en større prediktiv verdi enn bare å vurdere en enkelt smertemerkør, med en studie som viser at slike modeller kan forklare opptil 81% av variasjonen i klinisk smerteintensitet. Imidlertid har slike prediktive modeller ennå ikke blitt tatt i bruk i noen treningsbehandlinger. Å utforske hvordan analgesiske effekter indusert av styrketrening er assosiert med – eller til og med kan forutsies av – relevante faktorer virker svært relevant for å legge til rette for og foreskrive personlig tilpasset smertelindring.

Samlet sett er forskning som undersøker om trening har potensialet til å indusere analgesiske effekter hos personer med MS som er påvirket av smerte, både på lang sikt (dvs. smertenivået etter en periode med regelmessige treningsøkter) og/eller akutt (dvs. effekter observert umiddelbart etter en enkelt treningsøkt), svært nødvendig. Videre er innsikt i underliggende karakteristikker og hvordan de påvirker det analgesiske potensialet til styrketrening nødvendig for å optimalisere personlig tilpasset behandlingsforskrift ved MS.

Metoder:

Studiedesign For å utvide vår nåværende forståelse av effektene av trening på smerte ved MS, har vi designet en assessor-blindet randomisert kontrollert studie (RCT) med oppfølging (studie 2) med fire integrerte understudier: en innledende tverrsnittsstudie (studie 1), en eksplorativ intervensjonsstudie (studie 3), en akutt intervensjonsstudie (studie 4) og ytterligere en eksplorativ intervensjonsstudie (studie 5) (se figur Pasient- og publikumsinvolvering

Studie 1: Dette er en tverrsnittsbasert spørreundersøkelsesstudie (dvs. basert på selvrapportering) ved bruk av Redcap, som undersøker sammenhengen mellom smertegrad (NRS0-10 ≥3) og fysisk aktivitet, gangfunksjon, søvnkvalitet, angst og depresjon, utmattelse, samt livskvalitet. Dette inkluderer en sammenligning mellom personer med MS som har alvorlig smerte (NRS0-10 ≥3) og som har ingen (NRS0-10 = 0) eller mild smerte (NRS0-10 <3). Videre vil denne studien tjene som et screeningsverktøy for studie 2.

Studie 2: ("hovedstudien"): Ved interesse og oppfyllelse av inklusjonskriterier vil potensielle deltakere identifisert via studie 1 med smertenivåer NRS0-10 ≥3 bli inkludert og randomisert til enten 12 uker med progressiv styrketrening, etterfulgt av en 12 ukers oppfølgingsperiode, eller til en 24 ukers ventelistekontrollgruppe. I løpet av oppfølgingsperioden vil deltakere bli oppfordret til å fortsette å trene uavhengig og vil bli bedt om å føre en treningsdagbok. Kontrollgruppen vil fortsette med sin vanlige livsstil i løpet av de 24 ukene.

Studie 3: Deltakere fra ventelistekontrollgruppen i studie 2 vil, etter 24 uker, bli inkludert i den samme 12 ukers intervensjonen som gis i studie 2. Kontrollgruppens data hentet fra uke 24 til 36 vil bli kombinert med data fra intervensjonsgruppen i studie 2, noe som muliggjør en eksplorativ analyse av potensielle fenotype-avhengige forskjeller i den analgesiske effekten av trening på smerte. Dette designet vil dessuten sikre at alle deltakere er inkludert i en treningsintervensjon (enten fra uke 0-12 eller 24-36), noe som sannsynligvis vil fremme studievederlag.

Studie 4: For å bestemme de akutte effektene av trening på smerte, vil data om trykksmerteterskel (PPT) og smertegrad (NRS0-10) bli hentet umiddelbart før og etter en økt med styrketrening under studie 2 og 3. Videre vil smertegrad bli overvåket 5, 10 og 30 minutter etter trening. For å undersøke eventuelle potensielle modalitetsavhengige variasjoner i de akutte effektene av trening på smerte, vil den beskrevne protokollen ytterligere bli anvendt på en 45 minutters økt med aerob trening. Dessuten vil målinger av PPT og smertegrad bli anvendt på en økt med isometrisk trening ved baseline, post-vurdering og ved oppfølging for å vurdere potensielle endringer i den akutte smertersponsen til trening etter 12 uker med styrketrening.

Studie 5: For å evaluere den prediktive verdien av en multifaktoriell tilnærming på effekten av trening på smerte, vil blodprøver, sensoriske profiler og pasientrapporterte utfallsmål (PROMs) bli samlet ved baseline og etter intervensjoner i begge grupper (dvs. T0 + T12 for intervensjonsgruppen og T24 + T36 for ventelistegruppen).

Intervensjoner:

Alle følgende intervensjoner vil bli veiledet og tilpasset den enkelte deltakers absolutte styrke, noe som sikrer lik relativ intensitet gjennom hele prosjektet.

Hovedintervensjon - Progressiv styrketrening (Kronisk effekt) Beskrivelse og progresjon Belastning (RM): 15 (uke 1-3), 12 (uke 4-6), 10 (uke 7-9), 8 (uke 10-12) Antall repetisjoner: 12 (uke 1-3), 10-12 (uke 4-6), 8-10 (uke 7-9), 6-8 (uke 10-12) Antall sett: 3 (uke 1-6), 4 (uke 7-12) Kontraksjonstype: Isotonsk (konsentrisk og eksentrisk) Gjenopprettingstid mellom økter (timer): >48

Progressiv styrketrening (Akutt effekt) Ved økt 2 i løpet av uke 1 vil deltakere gjennomgå den nevnte styrketreningsregimen som består av 12 repetisjoner av 15 RM for 3 sett, med 2-3 minutters pause mellom.

Aerob trening (Akutt effekt) Ved treningsøkt 4 i løpet av uke 2 vil deltakere gjennomgå en separat økt med aerob trening som består av 30 minutter ved 75% - 80% av estimert HRmax, ved bruk av en sykkelergometer. Økten vil starte med en 5-minutters oppvarming og avsluttes med en 5-minutters nedkjeling ved bruk av samme sykkelergometer.

Isometrisk trening (Akutt effekt) For å bestemme den akutte smertersponsen til trening og vurdere potensielle endringer etter 12 uker med styrketrening, vil deltakere gjennomgå en enkelt økt med isometrisk trening av nedre ekstremiteter ved bruk av en benpressdynamometer ved en intensitet på 30% av maksimal frivillig kontraksjon i 90 sekunder ved baseline og post-intervensjon (T0+T12 eller T24+T36).

Utfallsmål:

Se seksjon "Utfallsmål" for spesifikasjoner. I tillegg vil kontaktinformasjon, demografisk informasjon, helse- og medisininformasjon samt blodprøver bli innhentet.

Statistiske betraktninger:

For å vurdere forskjeller mellom deltakere som opplever moderat til alvorlig smerte og deltakere som opplever mild til ingen smerte med hensyn til utvalgte parametere, vil en lineær blandet modell bli anvendt i studie 1. For å analysere effektene av trening på smertegrad (kronisk og akutt), og potensielle fenotype-avhengige forskjeller, vil en lineær blandet intensjon-til-behandling modell (inkludert alle deltakere inkludert ved baseline) bli anvendt på studie 2, 3 og 4. Til slutt, for å beskrive den kroniske postintervensjonelle smertegraden i studie 5, vil en overvåket multivariat dataanalyse med "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" ved bruk av Latent Components (DIABLO) bli anvendt.

Hovedstudien (studie 2) vil bli kraftberegnet basert på det primære utfallsmålet NRS0-10, med bakgrunn i data fra tidligere treningsstudier i MS og andre relevante populasjoner24,52-54. En to-prøve to-sidig kraftberegning resulterte i totalt n=58 deltakere, som forventes å bli inkludert i hver gruppe (α=0.05; kraft=0.9; kontroll pre-post endring 0.3 NRS0-10 poeng og SD=1.8; trening pre-post endring 1.2 NRS0-10 poeng og SD=1.8; frafallsrate=15%). Derfor vil totalt 116 deltakere bli inkludert i denne studien.

Randomisering:

Etter baselinevurdering av deltakere vil de bli randomisert til enten intervensjons- eller ventelistekontrollgruppen ved bruk av et 1:1 forhold. En datagenerert liste med tilfeldige tall vil bli utført i Research Electronic Data Capture (REDCap) systemet. Randomiseringen vil bli stratifisert etter studieområde og vil være blindet for utfallsvurderere.

Perspektiver:

Funnene fra dette prosjektet har potensialet til å etablere progressiv styrketrening som en effektiv, sikker og tilgjengelig behandling av smerte hos personer med MS og belyse hvordan denne effekten kan være forskjellig avhengig av smertefenotype, inflammatoriske biomarkører, samt psykologiske og fysiske tilstander. Videre vil det undersøke de akutte effektene av styrke- og aerob trening på smerte, og dermed fremme forståelsen av deres sammenheng i denne populasjonen. Til slutt vil innsikt i påvirkningen av smerte ved MS fremheve nøkkelhensyn for smertelindring. Konklusjon har denne studien potensialet til å transformere smertelindring for personer med MS som lider av smerte over hele verden ved å redusere avhengigheten av farmakologiske analgesika og som et resultat minimere tilhørende bivirkninger og redusere samfunnskostnader.