Studio EXpain - Esercizio come trattamento non farmacologico per il sollievo dal dolore nelle persone con Sclerosi Multipla (EXpain)

Scopo e Ipotesi:

Lo scopo principale di questo progetto è comprendere l'impatto del dolore nelle persone con sclerosi multipla, come l'esercizio fisico possa influenzare i sintomi del dolore e se questi effetti dipendano dai meccanismi sottostanti del dolore e/o da fattori biopsicosociali.

Lo scopo dello studio principale (studio 2) è testare le ipotesi che:

Le persone con SM che ricevono 12 settimane di esercizio di resistenza sperimenteranno effetti analgesici medi superiori (cioè riduzioni clinicamente rilevanti), rispetto ai controlli con SM che ricevono le cure abituali (ipotesi primaria), e questo effetto analgesico sarà mantenuto dopo un periodo di follow-up di 12 settimane (ipotesi secondaria).

Lo scopo degli studi 1, 3, 4 e 5 è testare le ipotesi che:

• Nelle persone con SM, la gravità del dolore sarà negativamente associata all'attività fisica, alla vita quotidiana, alla capacità di deambulazione, alla qualità del sonno e/o alla qualità della vita, mentre sarà positivamente associata ad ansia, depressione e/o affaticamento (studio 1).
• Le persone con SM che soffrono di dolore di tipo misto sperimenteranno maggiori effetti analgesici dopo 12 settimane di esercizio di resistenza rispetto alle persone con SM che soffrono di dolore neuropatico (studio 3).
• Una singola sessione di esercizio di resistenza e aerobico indurrà acutamente un effetto analgesico nonché una riduzione della sensibilità al dolore immediatamente dopo una sessione di esercizio, rispetto ai livelli pre-esercizio, scomparendo transitoriamente nei successivi 15 minuti (studio 4).
• Il nostro modello multifattoriale, che incorpora biomarcatori, profili sensoriali, fenotipi del dolore e outcome riportati dai pazienti, è ipotizzato spiegare in gran parte la variabilità degli effetti analgesici dell'esercizio di resistenza (cioè circa l'81%1) (studio 5).

Background:

La sclerosi multipla (SM) è un disturbo cronico neurodegenerativo demielinizzante del sistema nervoso centrale con profonde conseguenze fisiche, cognitive e sociali. Il trattamento sintomatico per affrontare queste conseguenze e migliorare la qualità della vita nelle persone con sclerosi multipla (pwMS) è quindi essenziale. Un sintomo che influisce significativamente sulla qualità della vita nelle pwMS è il dolore. Il dolore è uno dei sintomi più comuni nella SM e recentemente è stato stimato che colpisce fino al 75% di tutte le pwMS. L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) ha proposto tre descrittori meccanicistici che possono identificare diversi tipi o meccanismi di dolore primario, che possono esistere da soli o in combinazione (cioè dolore di tipo misto): 1) Dolore neuropatico, definito come dolore causato da lesioni o malattie del sistema nervoso somatosensoriale 2) Dolore nocicettivo, definito come un dolore appropriato derivante dall'attivazione dei nocicettori nel tessuto non neurale. 3) Dolore nociplastico, definito come la presenza di dolore nonostante alcun danno apparente al tessuto neuronale o non neuronale. Non è possibile escludere il dolore neuropatico nella SM, considerando la natura neurodegenerativa della malattia. Tuttavia, potrebbe non essere l'unico/o il descrittore dominante sottostante al dolore sperimentato. Pertanto, il dolore sarà d'ora in poi indicato come neuropatico o misto nel presente progetto.

La maggior parte degli attuali trattamenti analgesici (antidolorifici) include la farmacologia e rappresenta circa il 30% della totalità dei farmaci nella SM 7. È noto che i farmaci per il dolore sono costosi e hanno ampi effetti avversi. Pertanto, opzioni di trattamento analgesico non farmacologiche economicamente vantaggiose senza effetti collaterali sostanziali sono altamente necessarie nella SM.

L'esercizio fisico potrebbe essere esattamente un'opzione del genere. Nella popolazione generale, è stato dimostrato che l'esercizio fisico migliora i sintomi del dolore, è economicamente vantaggioso e presenta pochi, se non nessuno, effetti avversi oltre al dolore muscolare indotto dall'esercizio. È stato osservato che l'esercizio fisico ha effetti benefici sia acuti che cronici sul dolore percepito in altre popolazioni. Nelle popolazioni neurodegenerative, esistono solo prove limitate, ma effetti analgesici dell'esercizio sono stati riportati nella malattia di Parkinson. Una revisione sistematica del 2019 ha identificato 10 studi sull'esercizio che avevano il dolore come outcome, che nel complesso suggerivano un effetto analgesico cronico dell'esercizio nella SM. Tuttavia, in questi 10 studi sull'esercizio, il dolore è stato valutato come outcome secondario e i partecipanti non sono stati reclutati in base al loro stato di dolore basale iniziale (cioè alcuni partecipanti non sperimentavano sintomi di dolore all'ingresso nello studio).

Un'importante distinzione riguarda i potenziali diversi effetti analgesici acuti e cronici ottenuti seguendo diverse modalità di esercizio. In altre popolazioni, le prove indicano l'esercizio di resistenza come una delle modalità più potenti in termini di ottenimento di effetti analgesici, sebbene manchino studi di verifica nella SM. Esaminare l'efficacia delle modalità di esercizio di base, come l'esercizio di resistenza, mentre si chiariscono ulteriormente i meccanismi sottostanti, appare altamente rilevante per migliorare la gestione del dolore nelle persone con SM.

Nella maggior parte dei trattamenti, è stata osservata un'eterogeneità di risposta, e questo sembra essere il caso anche per i trattamenti analgesici. Studi basati su trattamenti chirurgici e farmacologici del dolore hanno avuto successo nell'identificare che diversi biomarcatori del dolore, come biomarcatori infiammatori, profili sensoriali e outcome riportati dai pazienti, possono prevedere gli effetti analgesici nei pazienti. Inoltre, abbiamo visto che combinare diversi biomarcatori del dolore produce un valore predittivo maggiore rispetto alla sola valutazione di un singolo biomarcatore del dolore, con uno studio che mostra che tali modelli spiegano fino all'81% della variabilità dell'intensità del dolore clinico. Tuttavia, tali modelli predittivi non sono ancora stati adottati in alcun trattamento con esercizio. Esplorare come gli effetti analgesici indotti dall'esercizio di resistenza siano associati a - o possano addirittura essere previsti da - fattori rilevanti appare altamente rilevante per facilitare e prescrivere un trattamento del dolore personalizzato.

In sintesi, la ricerca che indaga se l'esercizio fisico abbia il potenziale di indurre effetti analgesici nelle persone con SM affette da dolore, sia a lungo termine (cioè il livello di dolore dopo un periodo di sessioni di esercizio regolari) e/o acutamente (cioè effetti osservati immediatamente dopo una singola sessione di esercizio), è altamente necessaria. Inoltre, approfondimenti sulle caratteristiche sottostanti e su come influenzano il potenziale analgesico dell'esercizio di resistenza sono necessari per ottimizzare la prescrizione del trattamento personalizzato nella SM.

Metodi:

Disegno dello Studio Per espandere la nostra attuale comprensione degli effetti dell'esercizio sul dolore nella SM, abbiamo progettato uno studio controllato randomizzato (RCT) in cieco per il valutatore con follow-up (studio 2) con quattro sotto-studi integrati: uno studio trasversale iniziale (studio 1), uno studio interventistico esplorativo (studio 3) uno studio interventistico acuto (studio 4) e un altro studio interventistico esplorativo (studio 5) (vedi figura Coinvolgimento di pazienti e pubblico

Studio 1: Questo è uno studio trasversale basato su sondaggio (cioè basato su auto-segnalazione) utilizzando Redcap, che indaga l'associazione tra gravità del dolore (NRS0-10 ≥3) e attività fisica, capacità di deambulazione, qualità del sonno, ansia e depressione, affaticamento, nonché qualità della vita. Ciò include un confronto tra persone con SM che hanno dolore severo (NRS0-10 ≥3) e quelle che non hanno dolore (NRS0-10 = 0) o dolore lieve (NRS0-10 <3). Inoltre, questo studio servirà come strumento di screening per lo studio 2.

Studio 2: ("lo studio principale"): Su interesse e soddisfacimento dei criteri di eleggibilità, i potenziali partecipanti identificati tramite lo studio 1 con livelli di dolore NRS0-10 ≥3 saranno arruolati e randomizzati a 12 settimane di esercizio di resistenza progressivo, seguito da un periodo di follow-up di 12 settimane, o a un gruppo di controllo in lista d'attesa di 24 settimane. Durante il periodo di follow-up, i partecipanti saranno incoraggiati a continuare ad esercitarsi in modo indipendente e sarà chiesto loro di tenere un diario dell'esercizio. Il gruppo di controllo procederà con il proprio stile di vita abituale durante le 24 settimane.

Studio 3: I partecipanti del gruppo di controllo in lista d'attesa nello studio 2, dopo 24 settimane, saranno arruolati nello stesso intervento di 12 settimane fornito nello studio 2. I dati del gruppo di controllo derivati dalle settimane 24 a 36 saranno aggregati con i dati del gruppo di intervento nello studio 2, consentendo un'analisi esplorativa delle potenziali differenze dipendenti dal fenotipo nell'effetto analgesico dell'esercizio sul dolore. Questo disegno garantirà inoltre che tutti i partecipanti siano arruolati in un intervento di esercizio (o dalle settimane 0-12 o 24-36), il che probabilmente promuoverà l'adesione allo studio.

Studio 4: Per determinare gli effetti acuti dell'esercizio sul dolore, i dati sulla soglia del dolore da pressione (PPT) e sulla gravità del dolore (NRS0-10) saranno estratti immediatamente prima e dopo una sessione di esercizio di resistenza durante gli studi 2 e 3. Inoltre, la gravità del dolore sarà monitorata a 5, 10 e 30 minuti post-esercizio. Per indagare eventuali variazioni dipendenti dalla modalità negli effetti acuti dell'esercizio sul dolore, il protocollo descritto sarà ulteriormente applicato a una sessione di 45 minuti di esercizio aerobico. Inoltre, le misurazioni di PPT e gravità del dolore saranno applicate a una sessione di esercizio isometrico al basale, post-valutazione e al follow-up per valutare potenziali cambiamenti nella risposta acuta al dolore all'esercizio dopo 12 settimane di esercizio di resistenza.

Studio 5: Per valutare il valore predittivo di un approccio multifattoriale sull'effetto dell'esercizio sul dolore, campioni di sangue, profili sensoriali e outcome riportati dai pazienti (PROMs) saranno raccolti al basale e dopo gli interventi in entrambi i gruppi (cioè T0 + T12 per il gruppo di intervento e T24 + T36 per il gruppo in lista d'attesa).

Interventi:

Tutti i seguenti interventi saranno supervisionati e personalizzati in base alla forza assoluta del singolo partecipante, garantendo un'intensità relativa uguale durante tutto il progetto.

Intervento principale - Esercizio di resistenza progressivo (Effetto cronico) Descrizione e progressione Carico (RM): 15 (settimana 1-3), 12 (settimana 4-6), 10 (settimana 7-9), 8 (settimana 10-12) Numero di ripetizioni: 12 (settimana 1-3), 10-12 (settimana 4-6), 8-10 (settimana 7-9), 6-8 (settimana 10-12) Numero di serie: 3 (settimana 1-6), 4 (settimana 7-12) Tipo di contrazione: Isotonic (concentrica ed eccentrica) Tempo di recupero tra le sessioni (ore): >48

Esercizio di resistenza progressivo (Effetto acuto) Alla sessione 2 durante la settimana 1, i partecipanti subiranno il suddetto regime di esercizio di resistenza consistente in 12 ripetizioni di 15 RM per 3 serie, intervallate da 2-3 minuti.

Esercizio aerobico (Effetto acuto) Alla sessione di allenamento 4 durante la settimana 2, i partecipanti subiranno una sessione separata di esercizio aerobico consistente in 30 minuti al 75% - 80% della FCmax stimata, utilizzando un cicloergometro. La sessione inizierà con un riscaldamento di 5 minuti e terminerà con un defaticamento di 5 minuti utilizzando lo stesso cicloergometro.

Esercizio isometrico (Effetto acuto) Per determinare la risposta acuta al dolore all'esercizio e valutare potenziali cambiamenti dopo 12 settimane di esercizio di resistenza, i partecipanti subiranno una singola sessione di esercizio isometrico degli arti inferiori utilizzando un dinamometro leg press a un'intensità del 30% della contrazione volontaria massima per 90 secondi al basale e post-intervento (T0+T12 o T24+T36).

Outcome:

Vedere la sezione "Misure di Outcome" per le specifiche. Inoltre, saranno ottenute informazioni di contatto, informazioni demografiche, informazioni sulla salute e sui farmaci nonché campioni di sangue.

Considerazioni statistiche:

Per valutare le differenze tra i partecipanti che sperimentano dolore da moderato a severo e i partecipanti che sperimentano dolore da lieve a nessuno riguardo ai parametri selezionati, sarà applicato un modello lineare misto nello studio 1. Per analizzare gli effetti dell'esercizio sulla gravità del dolore (cronico e acuto), e le potenziali differenze dipendenti dal fenotipo, sarà applicato un modello lineare misto intention-to-treat (includendo tutti i partecipanti arruolati al basale) agli studi 2, 3 e 4. Infine, per descrivere la gravità del dolore post-intervento cronico nello studio 5, sarà applicata un'analisi multivariata supervisionata dei dati con "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" utilizzando Componenti Latenti (DIABLO).

Lo studio principale (studio 2) sarà dimensionato in base alla misura di outcome primaria NRS0-10, basandosi su dati di precedenti studi sull'esercizio nella SM e in altre popolazioni rilevanti24,52-54. Un calcolo di potenza bilaterale a due campioni ha dato come risultato un totale di n=58 soggetti, che ci si aspetta siano arruolati in ciascun gruppo (α=0,05; potenza=0,9; variazione pre-post controllo 0,3 punteggio NRS0-10 e DS=1,8; variazione pre-post esercizio 1,2 punteggio NRS0-10 e DS=1,8; tasso di abbandono=15%). Pertanto, un totale di 116 partecipanti sarà arruolato nel presente studio.

Randomizzazione:

Dopo la valutazione basale dei partecipanti, saranno randomizzati al gruppo di intervento o di controllo in lista d'attesa utilizzando un rapporto 1:1. Una lista di numeri casuali generata al computer sarà condotta nel sistema Research Electronic Data Capture (REDCap). La randomizzazione sarà stratificata per sito e sarà in cieco per i valutatori degli outcome.

Prospettive:

I risultati di questo progetto hanno il potenziale di stabilire l'esercizio di resistenza progressivo come un trattamento efficace, sicuro e accessibile del dolore nelle persone con SM e chiarire come questo effetto possa essere distinto a seconda del fenotipo del dolore, dei biomarcatori infiammatori, nonché degli stati psicologici e fisici. Inoltre, esaminerà gli effetti acuti dell'esercizio di resistenza e aerobico sul dolore, avanzando così la comprensione della loro interrelazione in questa popolazione. Infine, approfondimenti sull'impatto del dolore nella SM evidenzieranno considerazioni chiave per la gestione del dolore. Conclusivamente, questo studio ha il potenziale di trasformare la gestione del dolore per le persone con SM che soffrono di dolore in tutto il mondo riducendo la dipendenza dagli analgesici farmacologici e, di conseguenza, minimizzando gli effetti avversi associati e riducendo i costi sociali.