EXpain试验 - 运动作为一种非药物性疼痛缓解疗法在多发性硬化症患者中的应用 (EXpain)

目的与假设：

本项目的主要目的是了解多发性硬化症患者的疼痛影响、运动如何影响疼痛症状，以及这些效果是否取决于潜在的疼痛机制和/或生物心理社会因素。

主要研究（研究2）的目的是检验以下假设：

与接受常规护理的多发性硬化症对照组相比，接受12周抗阻运动的多发性硬化症患者将体验到更优的平均镇痛效果（即临床相关的减轻）（主要假设），且这种镇痛效果将在12周的随访期后得以保持（次要假设）。

研究1、3、4和5的目的是检验以下假设：

• 在多发性硬化症患者中，疼痛严重程度与身体活动、日常生活、行走能力、睡眠质量和/或生活质量呈负相关，而与焦虑、抑郁和/或疲劳呈正相关（研究1）。
• 与患有神经性疼痛的多发性硬化症患者相比，患有混合型疼痛的多发性硬化症患者在12周抗阻运动后将体验到更大的镇痛效果（研究3）。
• 与运动前水平相比，单次抗阻和有氧运动将立即诱导镇痛效果，并降低运动后即刻的疼痛敏感性，这种效果在随后的15分钟内会暂时消失（研究4）。
• 我们假设，包含生物标志物、感觉特征、疼痛表型和患者报告结局的多因素模型在很大程度上（即约81%¹）能解释抗阻运动镇痛效果的变异性（研究5）。

背景：

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性神经退行性脱髓鞘疾病，具有深远的身体、认知和社会影响。因此，针对这些影响并改善多发性硬化症患者生活质量的症状治疗至关重要。疼痛是严重影响多发性硬化症患者生活质量的症状之一。疼痛是多发性硬化症最常见的症状之一，最近估计影响高达75%的多发性硬化症患者。国际疼痛研究协会（IASP）提出了三种机制描述符，可用于识别不同的主要疼痛类型或机制，这些类型或机制可能单独存在或组合存在（即混合型疼痛）：1）神经性疼痛，定义为由体感神经系统的病变或疾病引起的疼痛；2）伤害性疼痛，定义为由非神经组织中伤害感受器激活引起的适当疼痛；3）伤害可塑性疼痛，定义为尽管神经元或非神经元组织无明显损伤但仍存在的疼痛。考虑到多发性硬化症的神经退行性本质，无法排除神经性疼痛。然而，它可能不是所经历疼痛的唯一或主要描述符。因此，在本项目中，疼痛将被称为神经性或混合型疼痛。

目前大多数镇痛（缓解疼痛）治疗包括药物治疗，约占多发性硬化症总用药的30%。已知疼痛药物成本高昂且具有广泛的不良反应。因此，在多发性硬化症中，非常需要成本效益高且无明显副作用的非药物镇痛治疗方案。运动可能正是这样一种选择。在一般人群中，运动已被证明可以改善疼痛症状，具有成本效益，并且除了运动引起的酸痛外，几乎没有不良反应。在其他人群中，观察到运动对感知疼痛具有急性和慢性的有益效果。在神经退行性疾病人群中，证据有限，但已有报道称运动对帕金森病具有镇痛效果。2019年的一项系统综述确定了10项以疼痛为结局的运动研究，这些研究总体表明运动在多发性硬化症中具有慢性镇痛效果。然而，在这10项运动研究中，疼痛被评估为次要结局，且参与者并非基于其初始基线疼痛状态招募（即，一些参与者在研究开始时未经历疼痛症状）。

一个重要的区别涉及不同运动方式可能产生的不同急性和慢性镇痛效果。在其他人群中，证据表明抗阻运动是实现镇痛效果最有效的方式之一，尽管缺乏多发性硬化症中的验证研究。检验基本运动方式（如抗阻运动）的疗效，同时进一步阐明其潜在机制，对于改善多发性硬化症患者的疼痛管理似乎高度相关。

在大多数治疗中，观察到反应异质性，镇痛治疗似乎也是如此。基于手术和药物疼痛治疗的研究已成功识别出不同的疼痛生物标志物，如炎症生物标志物、感觉特征和患者报告结局，可以预测患者的镇痛效果。此外，我们看到结合不同的疼痛生物标志物比仅评估单一疼痛生物标志物具有更大的预测价值，有研究表明此类模型可以解释高达81%的临床疼痛强度变异性。然而，此类预测模型尚未在任何运动治疗中采用。探索抗阻运动诱导的镇痛效果如何与相关因素相关联，甚至如何被其预测，对于促进和制定个性化疼痛治疗似乎高度相关。

总之，研究运动是否有可能在受疼痛影响的多发性硬化症患者中诱导镇痛效果，无论是长期（即定期运动一段时间后的疼痛水平）还是急性（即单次运动后立即观察到的效果），都是非常必要的。此外，深入了解潜在特征以及它们如何影响抗阻运动的镇痛潜力，对于优化多发性硬化症的个性化治疗处方是必要的。

方法：

研究设计 为了扩展我们目前对运动对多发性硬化症疼痛影响的理解，我们设计了一项评估者盲法的随机对照试验（RCT）并带有随访（研究2），包含四个集成子研究：一项初始横断面研究（研究1）、一项探索性干预研究（研究3）、一项急性干预研究（研究4）和另一项探索性干预研究（研究5）（见图患者和公众参与）

研究1：这是一项基于横断面调查的研究（即依赖自我报告），使用Redcap，调查疼痛严重程度（NRS0-10 ≥3）与身体活动、行走能力、睡眠质量、焦虑和抑郁、疲劳以及生活质量之间的关联。这包括比较患有严重疼痛（NRS0-10 ≥3）和没有（NRS0-10 = 0）或轻度疼痛（NRS0-10 <3）的多发性硬化症患者。此外，本研究将作为研究2的筛选工具。

研究2：（“主要研究”）：在感兴趣并符合资格标准的情况下，通过研究1识别的疼痛水平NRS0-10 ≥3的潜在参与者将被纳入并随机分配到接受12周渐进性抗阻运动（随后为12周随访期）或24周等待列表对照组。在随访期间，参与者将被鼓励独立继续运动，并被要求记录运动日记。对照组将在24周内保持其习惯生活方式。

研究3：研究2中等待列表对照组的参与者将在24周后加入与研究2相同的12周干预。从第24周到第36周获得的对照组数据将与研究2中干预组的数据合并，从而能够探索性分析运动对疼痛的镇痛效果中可能存在的表型依赖性差异。这种设计还将确保所有参与者都参与运动干预（从第0-12周或第24-36周），这可能会促进研究依从性。

研究4：为了确定运动对疼痛的急性效果，将在研究2和研究3期间，在单次抗阻运动前后立即提取压力痛阈值（PPT）和疼痛严重程度（NRS0-10）的数据。此外，将在运动后5分钟、10分钟和30分钟监测疼痛严重程度。为了调查运动对疼痛的急性效果中可能存在的运动方式依赖性变化，所述方案将进一步应用于45分钟的有氧运动。此外，将在基线、干预后评估和随访时对单次等长运动应用PPT和疼痛严重程度的测量，以评估12周抗阻运动后运动急性疼痛反应的潜在变化。

研究5：为了评估多因素方法对运动对疼痛效果的预测价值，将在基线和干预后（即干预组的T0 + T12和等待列表组的T24 + T36）收集血液样本、感觉特征和患者报告结局测量（PROMs）。

干预措施：

所有以下干预措施都将受到监督，并根据个体参与者的绝对力量量身定制，确保整个项目中相对强度一致。

主要干预 - 渐进性抗阻运动（慢性效果） 描述和进展 负荷（RM）：15（第1-3周）、12（第4-6周）、10（第7-9周）、8（第10-12周） 重复次数：12（第1-3周）、10-12（第4-6周）、8-10（第7-9周）、6-8（第10-12周） 组数：3（第1-6周）、4（第7-12周） 收缩类型：等张（向心和离心） 两次训练之间的恢复时间（小时）：>48

渐进性抗阻运动（急性效果） 在第1周的第2次训练中，参与者将接受上述抗阻运动方案，包括12次重复、15 RM、3组，每组间隔2-3分钟。

有氧运动（急性效果） 在第2周的第4次训练中，参与者将接受单独的有氧运动，包括30分钟，强度为估计最大心率的75% - 80%，使用自行车测力计。训练将以5分钟热身开始，并以5分钟放松结束，使用同一自行车测力计。

等长运动（急性效果） 为了确定运动对疼痛的急性反应并评估12周抗阻运动后的潜在变化，参与者将在基线和干预后（T0+T12或T24+T36）接受单次下肢等长运动，使用腿举测力计，强度为最大自主收缩的30%，持续90秒。

结局：

详见“结局测量”部分。此外，将获取联系信息、人口统计信息、健康和药物信息以及血液样本。

统计考虑：

为了评估经历中度至重度疼痛的参与者与经历轻度至无疼痛的参与者在选定参数上的差异，在研究1中将应用线性混合模型。为了分析运动对疼痛严重程度（慢性和急性）的影响以及潜在的表型依赖性差异，在研究2、3和4中将应用线性混合效应意向治疗模型（包括基线时纳入的所有参与者）。最后，为了描述研究5中干预后的慢性疼痛严重程度，将应用基于“数据整合分析用于生物标志物发现”的监督多变量数据分析，使用潜在成分（DIABLO）。

主要研究（研究2）将基于主要结局测量NRS0-10进行功效计算，依赖先前多发性硬化症和其他相关人群中的运动研究数据24,52-54。双样本双侧功效计算得出每组需要n=58名受试者，预计每组将纳入此数量（α=0.05；功效=0.9；对照组前后变化0.3 NRS0-10分，SD=1.8；运动组前后变化1.2 NRS0-10分，SD=1.8；脱落率=15%）。因此，本研究将总共纳入116名参与者。

随机化：

在参与者基线评估后，他们将使用1:1的比例随机分配到干预组或等待列表对照组。将在研究电子数据采集（REDCap）系统中进行计算机生成的随机数列表。随机化将按中心分层，并对结局评估者设盲。

展望：

本项目的发现有可能确立渐进性抗阻运动作为多发性硬化症患者疼痛的有效、安全和可及的治疗方法，并阐明这种效果如何因疼痛表型、炎症生物标志物以及心理和身体状态而不同。此外，它将检验抗阻和有氧运动对疼痛的急性效果，从而增进对这一人群中它们之间相互关系的理解。最后，对疼痛在多发性硬化症中影响的深入了解将突出疼痛管理的关键考虑因素。总之，本研究有可能通过减少对药物镇痛剂的依赖，从而最小化相关不良反应并降低社会成本，改变全球范围内受疼痛困扰的多发性硬化症患者的疼痛管理。