EXpain Studie – Cvičení jako nefarmakologická léčba bolesti u lidí s roztroušenou sklerózou (EXpain)

Cíl a hypotézy:

Hlavním cílem tohoto projektu je porozumět dopadu bolesti u lidí s roztroušenou sklerózou, jak může cvičení ovlivnit příznaky bolesti a zda tyto účinky závisí na základních mechanismech bolesti a/nebo biopsychosociálních faktorech.

Cílem hlavní studie (studie 2) je otestovat hypotézy, že:

Lidé s RS, kteří absolvují 12 týdnů odporového cvičení, zaznamenají lepší průměrné analgetické účinky (tj. klinicky relevantní snížení) ve srovnání s kontrolní skupinou s RS, která dostává obvyklou péči (primární hypotéza), a tento analgetický účinek bude zachován po 12týdenním sledovacím období (sekundární hypotéza).

Cílem studií 1, 3, 4 a 5 je otestovat hypotézy, že:

• U lidí s RS bude závažnost bolesti negativně spojena s fyzickou aktivitou, každodenním životem, schopností chůze, kvalitou spánku a/nebo kvalitou života, zatímco bude pozitivně spojena s úzkostí, depresí a/nebo únavou (studie 1).
• Lidé s RS trpící smíšeným typem bolesti zaznamenají větší analgetické účinky po 12 týdnech odporového cvičení ve srovnání s lidmi s RS trpícími neuropatickou bolestí (studie 3).
• Jednotlivé sezení odporového a aerobního cvičení akutně vyvolá analgetický účinek a snížení citlivosti na bolest bezprostředně po cvičení ve srovnání s úrovní před cvičením, které přechodně vymizí během následujících 15 minut (studie 4).
• Náš multifaktoriální model, zahrnující biomarkery, senzorické profily, fenotypy bolesti a výsledky hlášené pacienty, by měl podle hypotézy do značné míry vysvětlit variabilitu analgetických účinků odporového cvičení (tj. přibližně 81 %1) (studie 5).

Pozadí:

Roztroušená skleróza (RS) je chronické neurodegenerativní demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému s hlubokými fyzickými, kognitivními a sociálními důsledky. Symptomatická léčba k řešení těchto důsledků a ke zlepšení kvality života lidí s roztroušenou sklerózou (pwMS) je tedy nezbytná. Jedním z příznaků, který významně ovlivňuje kvalitu života pwMS, je bolest. Bolest je jedním z nejčastějších příznaků RS a nedávno bylo odhadnuto, že postihuje až 75 % všech pwMS. Mezinárodní asociace pro studium bolesti (IASP) navrhla tři mechanistické deskriptory, které mohou identifikovat různé primární typy bolesti nebo mechanismy, které mohou existovat samostatně nebo v kombinaci (tj. smíšený typ bolesti): 1) Neuropatická bolest, definovaná jako bolest způsobená lézemi nebo onemocněním somatosenzorického nervového systému 2) Nociceptivní bolest, definovaná jako adekvátní bolest vznikající z aktivace nociceptorů v neneurální tkáni. 3) Nociplastická bolest, definovaná jako přítomnost bolesti navzdory zjevnému poškození neuronální nebo neneuronální tkáně. Vzhledem k neurodegenerativní povaze onemocnění nelze u RS vyloučit neuropatickou bolest. Nemusí to však být jediný/nebo dominantní deskriptor podkladové prožívané bolesti. Proto bude bolest v tomto projektu dále označována jako neuropatická nebo smíšená.

Většina současných analgetických (bolest tišících) léčebných postupů zahrnuje farmakoterapii a představuje přibližně 30 % celkové medikace u RS 7. Je známo, že léky proti bolesti jsou nákladné a mají rozsáhlé nežádoucí účinky. Proto jsou u RS vysoce žádoucí nákladově efektivní nefarmakologické analgetické léčebné možnosti bez významných vedlejších účinků.

Cvičení by mohlo být právě takovou možností. V obecné populaci bylo prokázáno, že cvičení zlepšuje příznaky bolesti, je nákladově efektivní a má jen málo, pokud vůbec nějaké, nežádoucí účinky kromě svalové bolesti vyvolané cvičením. U jiných populací bylo pozorováno, že cvičení má jak akutní, tak chronické příznivé účinky na vnímanou bolest. U neurodegenerativních populací existují pouze omezené důkazy, ale analgetické účinky cvičení byly hlášeny u Parkinsonovy choroby. Systematický přehled z roku 2019 identifikoval 10 studií cvičení, které měly bolest jako výsledek, což celkově naznačovalo chronický analgetický účinek cvičení u RS. Avšak v těchto 10 studiích cvičení byla bolest hodnocena jako sekundární výsledek a účastníci nebyli rekrutováni na základě jejich počátečního výchozího stavu bolesti (tj. někteří účastníci při zahájení studie nepociťovali příznaky bolesti).

Důležité rozlišení se týká potenciálně různých akutních a chronických analgetických účinků získaných po různých modalitách cvičení. U jiných populací důkazy ukazují na odporové cvičení jako na jednu z nejúčinnějších modalit z hlediska dosažení analgetických účinků, ačkoli chybí ověřovací studie u RS. Zkoumání účinnosti základních modalit cvičení, jako je odporové cvičení, při současném další objasnění základních mechanismů, se jeví jako velmi relevantní pro zlepšení léčby bolesti u lidí s RS.

U většiny léčebných postupů byla pozorována heterogenita odpovědi a zdá se, že tomu tak je i u analgetických léčebných postupů. Studie založené na chirurgické a farmakologické léčbě bolesti měly úspěch v identifikaci, že různé biomarkery bolesti, jako jsou zánětlivé biomarkery, senzorické profily a výsledky hlášené pacienty, mohou předpovídat analgetické účinky u pacientů. Navíc jsme viděli, že kombinace různých biomarkerů bolesti poskytuje větší prediktivní hodnotu než hodnocení pouze jednoho biomarkeru bolesti, přičemž studie ukazují, že takové modely vysvětlují až 81 % variability klinické intenzity bolesti. Takové prediktivní modely však dosud nebyly přijaty v žádných léčebných postupech založených na cvičení. Zkoumání toho, jak jsou analgetické účinky vyvolané odporovým cvičením spojeny s relevantními faktory - nebo dokonce jimi mohou být předpovězeny - se jeví jako velmi relevantní pro usnadnění a předepisování personalizované léčby bolesti.

Stručně řečeno, výzkum zkoumající, zda má cvičení potenciál vyvolat analgetické účinky u lidí s RS postižených bolestí, a to jak dlouhodobě (tj. úroveň bolesti po období pravidelného cvičení) a/nebo akutně (tj. účinky pozorované bezprostředně po jednotlivém sezení cvičení), je vysoce žádoucí. Dále jsou nezbytné poznatky o základních charakteristikách a o tom, jak ovlivňují analgetický potenciál odporového cvičení, aby se optimalizovalo personalizované předepisování léčby u RS.

Metody:

Studijní design Pro rozšíření našeho současného porozumění účinkům cvičení na bolest u RS jsme navrhli randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) se zaslepením hodnotitele se sledováním (studie 2) se čtyřmi integrovanými podstudiemi: počáteční průřezovou studií (studie 1), exploratorní intervenční studií (studie 3), akutní intervenční studií (studie 4) a další exploratorní intervenční studií (studie 5) (viz obrázek Zapojení pacientů a veřejnosti

Studie 1: Jedná se o průřezovou studii založenou na dotazníku (tj. spoléhající na sebehodnocení) pomocí Redcapu, která zkoumá asociaci mezi závažností bolesti (NRS0-10 ≥3) a fyzickou aktivitou, schopností chůze, kvalitou spánku, úzkostí a depresí, únavou a kvalitou života. To zahrnuje srovnání mezi lidmi s RS, kteří mají silnou bolest (NRS0-10 ≥3), a těmi, kteří nemají žádnou (NRS0-10 = 0) nebo mírnou bolest (NRS0-10 <3). Dále tato studie poslouží jako screeningový nástroj pro studii 2.

Studie 2: ("hlavní studie"): Na základě zájmu a splnění kritérií způsobilosti budou potenciální účastníci identifikovaní prostřednictvím studie 1 s úrovní bolesti NRS0-10 ≥3 zařazeni a randomizováni buď k 12 týdnům progresivního odporového cvičení, následovaného 12týdenním sledovacím obdobím, nebo k 24týdenní kontrolní skupině na čekací listině. Během sledovacího období budou účastníci povzbuzováni k pokračování v nezávislém cvičení a bude po nich požadováno, aby si vedli cvičební deník. Kontrolní skupina bude pokračovat ve svém obvyklém životním stylu během 24 týdnů.

Studie 3: Účastníci z kontrolní skupiny na čekací listině ve studii 2 budou po 24 týdnech zařazeni do stejné 12týdenní intervence, jaká byla poskytnuta ve studii 2. Data kontrolní skupiny získaná z týdnů 24 až 36 budou sloučena s daty intervenční skupiny ze studie 2, což umožní exploratorní analýzu potenciálních fenotypově závislých rozdílů v analgetickém účinku cvičení na bolest. Tento design navíc zajistí, že všichni účastníci budou zařazeni do cvičební intervence (buď od týdnů 0-12 nebo 24-36), což pravděpodobně podpoří dodržování studie.

Studie 4: Pro stanovení akutních účinků cvičení na bolest budou data o prahu bolesti na tlak (PPT) a závažnosti bolesti (NRS0-10) extrahována bezprostředně před a po sezení odporového cvičení během studií 2 a 3. Dále bude závažnost bolesti sledována 5, 10 a 30 minut po cvičení. Pro vyšetření jakýchkoli potenciálních modalitně závislých variací v akutních účincích cvičení na bolest bude popsaný protokol dále aplikován na 45minutové sezení aerobního cvičení. Navíc budou měření PPT a závažnosti bolesti aplikována na sezení izometrického cvičení na výchozí úrovni, po hodnocení a při sledování pro posouzení potenciálních změn v akutní odpovědi na bolest na cvičení po 12 týdnech odporového cvičení.

Studie 5: Pro vyhodnocení prediktivní hodnoty multifaktoriálního přístupu na účinek cvičení na bolest budou vzorky krve, senzorické profily a výsledky hlášené pacienty (PROMs) shromažďovány na výchozí úrovni a po intervencích v obou skupinách (tj. T0 + T12 pro intervenční skupinu a T24 + T36 pro skupinu na čekací listině).

Intervence:

Všechny následující intervence budou dozorovány a přizpůsobeny absolutní síle jednotlivého účastníka, což zajistí stejnou relativní intenzitu v průběhu celého projektu.

Hlavní intervence - Progresivní odporové cvičení (chronický účinek) Popis a progrese Zátěž (RM): 15 (týden 1-3), 12 (týden 4-6), 10 (týden 7-9), 8 (týden 10-12) Počet opakování: 12 (týden 1-3), 10-12 (týden 4-6), 8-10 (týden 7-9), 6-8 (týden 10-12) Počet sérií: 3 (týden 1-6), 4 (týden 7-12) Typ kontrakce: Izotonický (koncentrický a excentrický) Doba zotavení mezi sezeními (hodiny): >48

Progresivní odporové cvičení (akutní účinek) Při sezení 2 během týdne 1 účastníci podstoupí výše uvedený režim odporového cvičení sestávající z 12 opakování 15 RM pro 3 série, s přestávkami 2-3 minuty.

Aerobní cvičení (akutní účinek) Při tréninkovém sezení 4 během týdne 2 účastníci podstoupí samostatné sezení aerobního cvičení sestávající z 30 minut při 75 % - 80 % odhadovaného HRmax, s použitím bicyklového ergometru. Sezení začne 5minutovým zahřátím a skončí 5minutovým zklidněním s použitím stejného bicyklového ergometru.

Izometrické cvičení (akutní účinek) Pro stanovení akutní odpovědi na bolest na cvičení a posouzení potenciálních změn po 12 týdnech odporového cvičení účastníci podstoupí jednotlivé sezení izometrického cvičení dolních končetin pomocí dynamometru na leg press při intenzitě 30 % maximální volní kontrakce po dobu 90 sekund na výchozí úrovni a po intervenci (T0+T12 nebo T24+T36).

Výsledky:

Viz sekce "Míry výsledků" pro specifikace. Dále budou získány kontaktní informace, demografické informace, informace o zdraví a medikaci a vzorky krve.

Statistické úvahy:

Pro posouzení rozdílů mezi účastníky zažívajícími středně silnou až silnou bolest a účastníky zažívajícími mírnou až žádnou bolest s ohledem na vybrané parametry bude ve studii 1 aplikován lineární smíšený model. Pro analýzu účinků cvičení na závažnost bolesti (chronickou a akutní) a potenciálních fenotypově závislých rozdílů bude na studie 2, 3 a 4 aplikován lineární smíšený model záměru k léčbě (zahrnující všechny účastníky zařazené na výchozí úrovni). Nakonec pro popis chronické postintervenční závažnosti bolesti ve studii 5 bude aplikována supervizovaná multivariátní analýza dat s "Analýzou integrace dat pro objev biomarkerů" s použitím latentních komponent (DIABLO).

Hlavní studie (studie 2) bude mít sílu založenou na primární míře výsledku NRS0-10, spoléhající na data z předchozích studií cvičení u RS a dalších relevantních populací24,52-54. Výpočet síly pro dva vzorky, oboustranný, vyústil v celkový počet n=58 subjektů, které se očekává, že budou zařazeny do každé skupiny (α=0,05; síla=0,9; změna před-po u kontroly 0,3 skóre NRS0-10 a SD=1,8; změna před-po u cvičení 1,2 skóre NRS0-10 a SD=1,8; míra odpadnutí=15 %). Proto bude do této studie zařazeno celkem 116 účastníků.

Randomizace:

Po výchozím hodnocení účastníků budou randomizováni buď do intervenční skupiny, nebo do kontrolní skupiny na čekací listině v poměru 1:1. Seznam náhodných čísel generovaný počítačem bude proveden v systému Research Electronic Data Capture (REDCap). Randomizace bude stratifikována podle místa a bude zaslepena pro hodnotitele výsledků.

Perspektivy:

Zjištění tohoto projektu mají potenciál stanovit progresivní odporové cvičení jako účinnou, bezpečnou a dostupnou léčbu bolesti u lidí s RS a objasnit, jak se tento účinek může lišit v závislosti na fenotypu bolesti, zánětlivých biomarkerech a psychickém a fyzickém stavu. Dále prozkoumá akutní účinky odporového a aerobního cvičení na bolest, čímž posune porozumění jejich vzájemnému vztahu v této populaci. Nakonec poznatky o dopadu bolesti u RS zdůrazní klíčové aspekty pro léčbu bolesti. Závěrem, tato studie má potenciál transformovat léčbu bolesti pro lidi s RS trpící bolestí po celém světě snížením závislosti na farmakologických analgetikách a v důsledku minimalizací souvisejících nežádoucích účinků a snížením společenských nákladů.