EXpain Trial - Motion som en ikke-farmakologisk smertebehandling hos personer med multipel sklerose (EXpain)

Formål og Hypoteser:

Hovedformålet med dette projekt er at forstå smerteindvirkningen hos mennesker med multipel sklerose, hvordan motion kan påvirke smerte symptomer, og om disse effekter afhænger af de underliggende smertemekanismer og/eller biopsykosociale faktorer.

Formålet med hovedstudiet (studie 2) er at teste hypoteserne om, at:

Mennesker med MS, der modtager 12 ugers styrketræning, vil opleve overlegne gennemsnitlige analgetiske effekter (dvs. klinisk relevante reduktioner), sammenlignet med MS-kontroller, der modtager sædvanlig behandling (primær hypotese), og denne analgetiske effekt vil bevares efter en 12-ugers opfølgningsperiode (sekundær hypotese).

Formålet med studie 1, 3, 4 og 5 er at teste hypoteserne om, at:

• Hos mennesker med MS vil smerteintensiteten være negativt associeret med fysisk aktivitet, hverdagsliv, gangfunktion, søvnkvalitet og/eller livskvalitet, mens den er positivt associeret med angst, depression og/eller træthed (studie 1).
• Mennesker med MS, der lider af blandet type smerte, vil opleve større analgetiske effekter efter 12 ugers styrketræning sammenlignet med mennesker med MS, der lider af neuropatisk smerte (studie 3).
• En enkelt omgang styrke- og konditionstræning akut vil inducere en analgetisk effekt samt en reduktion i smertesensitivitet umiddelbart efter en træningssession, sammenlignet med før-træningsniveauer, som forsvinder midlertidigt i løbet af de næste 15 minutter (studie 4).
• Vores multifaktorielle model, der inkorporerer biomarkører, sensoriske profiler, smertefænotyper og patientrapporterede resultater, hypotesiseres at forklare variabiliteten af de analgetiske effekter af styrketræning i høj grad (dvs. ca. 81%1)(studie 5).

Baggrund:

Multipel sklerose (MS) er en kronisk neurodegenerativ demyeliniserende lidelse i centralnervesystemet med betydelige fysiske, kognitive og sociale konsekvenser. Symptomatisk behandling for at imødegå disse konsekvenser og forbedre livskvaliteten hos mennesker med multipel sklerose (pwMS) er derfor essentiel. Et symptom, der signifikant påvirker livskvaliteten hos pwMS, er smerte. Smerte er et af de mest almindelige symptomer ved MS og for nylig er det estimeret at påvirke så mange som 75% af alle pwMS. Den Internationale Forening for Smerteforskning (IASP) har foreslået tre mekanistiske deskriptorer, der kan identificere forskellige primære smerte typer eller mekanismer, som kan eksistere alene eller i kombination (dvs. blandet-type smerte): 1) Neuropatisk smerte, defineret som smerte forårsaget af læsioner eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem 2) Nociceptiv smerte, defineret som passende smerte, der opstår fra aktivering af nociceptorer i ikke-neuralt væv. 3) Nociplastisk smerte, defineret som tilstedeværelsen af smerte på trods af tilsyneladende skade på neuronalt eller ikke-neuronalt væv. Det er ikke muligt at udelukke neuropatisk smerte ved MS, i betragtning af sygdommens neurodegenerative natur. Det er dog muligvis ikke den eneste/eller dominerende deskriptor, der ligger til grund for den oplevede smerte. Smerte vil derfor herefter henvises til som enten neuropatisk eller blandet i dette projekt.

Størstedelen af de nuværende analgetiske (smerte lindrende) behandlinger inkluderer farmakologi og udgør ca. 30% af den totale medicin i MS 7. Smerte medicin er kendt for at være kostbar og har omfattende bivirkninger. Omkostningseffektive ikke-farmakologiske analgetiske behandlingsmuligheder uden væsentlige bivirkninger er derfor meget ønskværdige ved MS.

Motion kunne være netop sådan en mulighed. I den generelle befolkning er det vist, at motion forbedrer smerte symptomer, er omkostningseffektiv og har få, hvis nogen, bivirkninger udover motionsinduceret ømhed. Motion er observeret at have både akutte og kroniske gavnlige effekter på oplevet smerte i andre populationer. I neurodegenerative populationer eksisterer der kun begrænset evidens, men analgetiske effekter af motion er rapporteret i Parkinsons sygdom. En systematisk gennemgang i 2019 identificerede 10 motionsstudier, der havde smerte som et resultat, som samlet set antydede en kronisk analgetisk effekt af motion ved MS. På tværs af disse 10 motionsstudier blev smerte dog vurderet som et sekundært resultat, og deltagere blev ikke rekrutteret baseret på deres indledende baseline smerte status (dvs. nogle deltagere oplevede ikke smerte symptomer ved studiestart).

En vigtig distinktion relaterer sig til de potentielle forskellige akutte og kroniske analgetiske effekter opnået efter forskellige motionsmodaliteter. I andre populationer peger evidens på, at styrketræning er en af de mest potente modaliteter med hensyn til at opnå analgetiske effekter, selvom verificerende studier i MS mangler. At undersøge effektiviteten af grundlæggende motionsmodaliteter, såsom styrketræning, samtidig med at yderligere afdække underliggende mekanismer, fremstår som meget relevant for at forbedre smertehåndtering hos mennesker med MS.

I størstedelen af behandlinger er der observeret en respons heterogenitet, og dette ser også ud til at være tilfældet for analgetiske behandlinger. Studier baseret på kirurgiske og farmakologiske behandlinger af smerte har haft succes med at identificere, at forskellige smerte biomarkører, såsom inflammatoriske biomarkører, sensoriske profiler og patientrapporterede resultater, kan forudsige de analgetiske effekter hos patienter. Derudover har vi set, at kombination af forskellige smerte biomarkører giver en større prædiktiv værdi end kun at vurdere en enkelt smerte biomarkør, med et studie, der viser, at sådanne modeller kan forklare op til 81% af variabiliteten af klinisk smerteintensitet. Sådanne prædiktive modeller er dog endnu ikke blevet anvendt i nogen motionsbehandlinger. At udforske, hvordan analgetiske effekter induceret af styrketræning er associeret med - eller endda kan forudsiges af - relevante faktorer, fremstår som meget relevant for at lette og ordinere personlig smertebehandling.

Opsummerende er forskning, der undersøger, om motion har potentialet til at inducere analgetiske effekter hos mennesker med MS, der er påvirket af smerte, både på lang sigt (dvs. smerte niveau efter en periode med regelmæssige træningssessioner) og/eller akut (dvs. effekter observeret umiddelbart efter en enkelt træningssession), meget ønskværdig. Yderligere er indsigt i underliggende karakteristika og hvordan de påvirker det analgetiske potentiale af styrketræning nødvendig for at optimere personlig behandlingsordinering ved MS.

Metoder:

Studie Design For at udvide vores nuværende forståelse af effekterne af motion på smerte ved MS har vi designet en assessor-blinderet randomiseret kontrolleret undersøgelse (RCT) med opfølgning (studie 2) med fire integrerede understudier: et indledende tværsnitsstudie (studie 1), et eksplorativt interventionsstudie (studie 3) et akut interventionsstudie (studie 4) og endnu et eksplorativt interventionsstudie (studie 5) (se figur Patient og offentlig involvering

Studie 1: Dette er et tværsnits-baseret undersøgelsesstudie (dvs. afhængig af selvrapportering) ved brug af Redcap, der undersøger sammenhængen mellem smerteintensitet (NRS0-10 ≥3) og fysisk aktivitet, gangfunktion, søvnkvalitet, angst og depression, træthed samt livskvalitet. Dette inkluderer en sammenligning mellem mennesker med MS, der har svær smerte (NRS0-10 ≥3) og har ingen (NRS0-10 = 0) mild smerte (NRS0-10 <3). Desuden vil dette studie tjene som et screeningsværktøj for studie 2.

Studie 2: ("hovedstudiet"): Ved interesse og opfyldelse af inklusionskriterier vil potentielle deltagere identificeret via studie 1 med smerte niveauer NRS0-10 ≥3 blive indskrevet og randomiseret til enten 12 ugers progressiv styrketræning, efterfulgt af en 12-ugers opfølgningsperiode, eller til en 24-ugers ventelistekontrolgruppe. I løbet af opfølgningsperioden vil deltagere blive opfordret til at fortsætte med at træne uafhængigt og blive bedt om at føre en træningsdagbog. Kontrolgruppen vil fortsætte med deres sædvanlige livsstil i løbet af de 24 uger.

Studie 3: Deltagere fra ventelistekontrolgruppen i studie 2 vil efter 24 uger blive indskrevet i den samme 12-ugers intervention som leveret i studie 2. Kontrolgruppens data fra uge 24 til 36 vil blive kombineret med data fra interventionsgruppen i studie 2, hvilket muliggør en eksplorativ analyse af potentielle fænotyp-afhængige forskelle i den analgetiske effekt af motion på smerte. Dette design vil desuden sikre, at alle deltagere er indskrevet i en motionsintervention (enten fra uge 0-12 eller 24-36), hvilket sandsynligvis vil fremme studieadherence.

Studie 4: For at bestemme de akutte effekter af motion på smerte vil data om tryk smerteterskel (PPT) og smerteintensitet (NRS0-10) blive udtrukket umiddelbart før og efter en omgang styrketræning under studie 2 og 3. Desuden vil smerteintensitet blive overvåget ved 5-, 10- og 30-minutter efter træning. For at undersøge eventuelle potentielle modalitets-afhængige variationer i de akutte effekter af motion på smerte vil den beskrevne protokol yderligere blive anvendt på en 45-minutters omgang konditionstræning. Desuden vil målinger af PPT og smerteintensitet blive anvendt på en omgang isometrisk træning ved baseline, efter vurdering og ved opfølgning for at vurdere potentielle ændringer i den akutte smerterespons til motion efter 12 ugers styrketræning.

Studie 5: For at evaluere den prædiktive værdi af en multifaktoriel tilgang på effekten af motion på smerte vil blodprøver, sensoriske profiler og patientrapporterede resultatmål (PROMs) blive indsamlet ved baseline og efter interventioner i begge grupper (dvs. T0 + T12 for interventionsgruppen og T24 + T36 for ventelistegruppen).

Interventioner:

Alle følgende interventioner vil blive vejledt og skræddersyet til den enkelte deltagers absolutte styrke, hvilket sikrer lige relativ intensitet gennem hele projektet.

Hovedintervention - Progressiv styrketræning (Kronisk effekt) Beskrivelse og progression Belastning (RM): 15 (uge 1-3), 12 (uge 4-6), 10 (uge 7-9), 8 (uge 10-12) Antal gentagelser: 12 (uge 1-3), 10-12 (uge 4-6), 8-10 (uge 7-9), 6-8 (uge 10-12) Antal sæt: 3 (uge 1-6), 4 (uge 7-12) Kontraktionstype: Isotonisk (koncentrisk og excentrisk) Genopretningstid mellem sessioner (timer): >48

Progressiv styrketræning (Akut effekt) Ved session 2 i løbet af uge 1 vil deltagerne gennemgå den nævnte styrketræningsregimen bestående af 12 gentagelser af 15 RM for 3 sæt, adskilt af 2-3 minutter.

Konditionstræning (Akut effekt) Ved træningssession 4 i løbet af uge 2 vil deltagerne gennemgå en separat omgang konditionstræning bestående af 30 minutter ved 75% - 80% af estimeret HRmax, ved brug af en cykelergometer. Sessionen vil starte med en 5-minutters opvarmning og afslutte med en 5-minutters afkøling ved brug af den samme cykelergometer.

Isometrisk Træning (Akut effekt) For at bestemme den akutte smerterespons til motion og vurdere potentielle ændringer efter 12 ugers styrketræning vil deltagerne gennemgå en enkelt omgang isometrisk træning af under ekstremiteterne ved brug af en benpres dynamometer ved en intensitet på 30% af maksimal frivillig kontraktion i 90 sekunder ved baseline og efter intervention (T0+T12 eller T24+T36).

Resultater:

Se afsnittet "Resultatmål" for specifikationer. Derudover vil kontaktinformation, demografisk information, sundheds- og medicininformation samt blodprøver blive indhentet.

Statistiske overvejelser:

For at vurdere forskelle mellem deltagere, der oplever moderat til svær smerte, og deltagere, der oplever mild til ingen smerte med hensyn til udvalgte parametre, vil en lineær blandet model blive anvendt i studie 1. For at analysere effekterne af motion på smerteintensitet (kronisk og akut) og potentielle fænotyp-afhængige forskelle vil en lineær blandede effekter intention-to-treat model (inklusive alle deltagere indskrevet ved baseline) blive anvendt på studie 2, 3 og 4. Endelig, for at beskrive den kroniske postinterventionelle smerteintensitet i studie 5, vil en superviseret multivariat dataanalyse med "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" ved brug af Latent Components (DIABLO) blive anvendt.

Hovedstudiet (studie 2) vil blive poweret baseret på det primære resultatmål NRS0-10, afhængig af data fra tidligere motionsstudier i MS og andre relevante populationer24,52-54. En to-prøve to-sidet power beregning resulterede i i alt n=58 forsøgspersoner, som forventes at blive indskrevet i hver gruppe (α=0,05; power=0,9; kontrol før-efter ændring 0,3 NRS0-10 score og SD=1,8; motion før-efter ændring 1,2 NRS0-10 score og SD=1,8; frafaldsrate=15%). Derfor vil i alt 116 deltagere blive indskrevet i nærværende studie.

Randomisering:

Efter baseline vurdering af deltagere vil de blive randomiseret til enten interventions- eller ventelistekontrolgruppen ved brug af et 1:1 forhold. En computer-genereret liste af tilfældige tal vil blive udført i Research Electronic Data Capture (REDCap) systemet. Randomiseringen vil blive stratificeret efter site og vil være blindet for resultatvurderere.

Perspektiver:

Resultaterne af dette projekt har potentialet til at etablere progressiv styrketræning som en effektiv, sikker og tilgængelig behandling af smerte hos mennesker med MS og afdække, hvordan denne effekt kan være forskellig afhængig af smertefænotype, inflammatoriske biomarkører samt psykologiske og fysiske tilstande. Desuden vil det undersøge de akutte effekter af styrke- og konditionstræning på smerte, hvilket dermed fremskynder forståelsen af deres indbyrdes sammenhæng i denne population. Endelig vil indsigt i smerteindvirkningen ved MS fremhæve nøgleovervejelser for smertehåndtering. Afslutningsvis har dette studie potentialet til at transformere smertehåndtering for mennesker med MS, der lider af smerte på verdensplan, ved at reducere afhængigheden af farmakologiske analgetika og som et resultat minimere tilhørende bivirkninger og reducere samfundsøkonomiske omkostninger.