EXpain-tutkimus – Liikunta ei-lääkinnällisenä kivunlievitysmenetelmänä MS-tautia sairastavilla (EXpain)

Tarkoitus ja hypoteesit:

Tämän hankkeen päätarkoitus on ymmärtää kivun vaikutusta MS-tautia sairastavilla henkilöillä, miten liikunta saattaa vaikuttaa kivun oireisiin ja riippuvatko nämä vaikutukset taustalla olevista kivun mekanismeista ja/tai biopsykososiaalisista tekijöistä.

Päätutkimuksen (tutkimus 2) tarkoitus on testata hypoteeseja, että:

MS-tautia sairastavat henkilöt, jotka saavat 12 viikon voimaharjoittelun, kokevat parempia keskimääräisiä analgeettisia vaikutuksia (eli kliinisesti merkittäviä vähennyksiä) verrattuna MS-tautia sairastaviin kontrolliryhmän henkilöihin, jotka saavat tavanomaista hoitoa (ensisijainen hypoteesi), ja tämä analgeettinen vaikutus säilyy 12 viikon seuranta-ajanjakson jälkeen (toissijainen hypoteesi).

Tutkimusten 1, 3, 4 ja 5 tarkoitus on testata hypoteeseja, että:

• MS-tautia sairastavilla henkilöillä kivun vakavuus liittyy negatiivisesti fyysiseen aktiivisuuteen, arjen toimintaan, kävelykuntoon, unenlaatuun ja/tai elämänlaatuun, samalla kun se liittyy positiivisesti ahdistuneisuuteen, masennukseen ja/tai väsymykseen (tutkimus 1).
• MS-tautia sairastavat henkilöt, joilla on sekoitettu kiputyyppi, kokevat suurempia analgeettisia vaikutuksia 12 viikon voimaharjoittelun jälkeen verrattuna MS-tautia sairastaviin henkilöihin, joilla on neuropaattinen kipu (tutkimus 3).
• Yksi voima- ja aerobisen harjoittelun jakso aiheuttaa akuutisti analygeettisen vaikutuksen sekä kivun herkkyyden vähenemisen välittömästi harjoittelujakson jälkeen verrattuna harjoittelun edeltäviin tasoihin, väliaikaisesti häviäen seuraavan 15 minuutin aikana (tutkimus 4).
• Monitekijäinen mallimme, joka sisältää biomarkkereita, aistiprofiileja, kipufenotyyppejä ja potilasarvioita, oletettavasti selittää suurelta osin (eli noin 81 %1) voimaharjoittelun analygeettisten vaikutusten vaihtelua (tutkimus 5).

Tausta:

MS-tauti (multippeliskleroosi) on krooninen hermoston rappeutumista aiheuttava demyelinisoiva keskushermoston sairaus, jolla on vakavia fyysisiä, kognitiivisia ja sosiaalisia seurauksia. Oireiden hoito näiden seurausten käsittelemiseksi ja MS-tautia sairastavien henkilöiden (pwMS) elämänlaadun parantamiseksi on näin olennaista. Yksi oire, joka vaikuttaa merkittävästi pwMS:ien elämänlaatuun, on kipu. Kipu on yksi yleisimmistä MS-taudin oireista, ja arvioiden mukaan se vaikuttaa jopa 75 %:iin kaikista pwMS:istä. Kansainvälinen kivuntutkimusyhdistys (IASP) on ehdottanut kolmea mekaanista kuvaajaa, jotka voivat tunnistaa erilaisia ensisijaisia kiputyyppejä tai mekanismeja, jotka voivat esiintyä yksin tai yhdistelmänä (eli sekoitettu kiputyyppi): 1) Neuropaattinen kipu, joka määritellään kivuksi, joka aiheutuu somatosensorisen hermoston vaurioista tai sairaudesta 2) Nositseptiivinen kipu, joka määritellään sopivaksi kivuksi, joka syntyy nositseptorien aktivoitumisesta ei-hermokudoksessa. 3) Nosiplastinen kipu, joka määritellään kivun esiintymiseksi ilman mitään näkyvää vauriota neuronisessa tai ei-neuronisessa kudoksessa. Neuropaattisen kivun poissulkeminen MS-taudissa ei ole mahdollista, ottaen huomioon taudin neurodegeneratiivinen luonne. Se ei kuitenkaan välttämättä ole ainoa/tai hallitseva kuvaaja kokemuskipujen taustalla. Siksi kipua viitataan jatkossa joko neuropaattiseksi tai sekoitetuksi tässä hankkeessa.

Suurin osa nykyisistä analygeettisista (kipua lievittävistä) hoidoista sisältää farmakologiaa ja muodostaa noin 30 % MS-taudin kokonaislääkityksestä 7. Kipulääkitys tiedetään kalliiksi ja sillä on laajoja haittavaikutuksia. Siksi kustannustehokkaita ei-farmakologisia analygeettisia hoitovaihtoehtoja ilman merkittäviä sivuvaikutuksia tarvitaan kiireellisesti MS-taudissa.

Liikunta saattaa olla juuri sellainen vaihtoehto. Yleisessä väestössä on osoitettu, että liikunta parantaa kivun oireita, on kustannustehokasta ja aiheuttaa vähän, jos lainkaan, haittavaikutuksia liikunnan aiheuttaman lihassäryn lisäksi. Liikunnalla on havaittu olevan sekä akuutteja että kroonisia hyötyvaikutuksia koettuun kipuun muissa väestöryhmissä. Neurodegeneratiivisissa väestöryhmissä on vain rajoitettua näyttöä, mutta liikunnan analygeettisia vaikutuksia on raportoitu Parkinsonin taudissa. Systemaattinen katsaus vuonna 2019 tunnisti 10 liikuntatutkimusta, joissa kipu oli lopputulos, ja ne yleisesti viittasivat liikunnan krooniseen analygeettiseen vaikutukseen MS-taudissa. Kuitenkin näissä 10 liikuntatutkimuksessa kipua arvioitiin toissijaisena lopputuloksena, ja osallistujia ei rekrytoitu alkuperäisen perustason kivun tilanteen perusteella (eli jotkut osallistujat eivät kokeneet kivun oireita tutkimukseen osallistuessaan).

Tärkeä ero liittyy mahdollisiin erilaisiin akuutteihin ja kroonisiin analygeettisiin vaikutuksiin, joita saadaan eri liikuntamuotojen jälkeen. Muissa väestöryhmissä näyttö viittaa siihen, että voimaharjoittelu on yksi tehokkaimmista muodoista analygeettisten vaikutusten saavuttamiseksi, vaikka varmistavia tutkimuksia MS-taudissa puuttuu. Perusliikuntamuotojen, kuten voimaharjoittelun, tehokkuuden tutkiminen samalla kun selvennetään taustalla olevia mekanismeja, näyttää erittäin merkitykselliseltä MS-tautia sairastavien henkilöiden kivunhoidon parantamiseksi.

Suurimmassa osassa hoidoista on havaittu vasteheterogeenisuutta, ja tämä näyttää koskevan myös analygeettisia hoitoja. Kivun kirurgisiin ja farmakologisiin hoitoihin perustuvat tutkimukset ovat onnistuneet tunnistamaan, että erilaiset kivun biomarkkerit, kuten tulehdukselliset biomarkkerit, aistiprofiilit ja potilasarviot, voivat ennustaa analygeettisia vaikutuksia potilailla. Lisäksi olemme nähneet, että erilaisten kivun biomarkkerien yhdistäminen tuottaa suuremman ennustearvon kuin vain yhden kivun biomarkkerin arviointi, ja tutkimus on osoittanut, että tällaiset mallit selittävät jopa 81 % kliinisen kivun intensiteetin vaihtelusta. Tällaisia ennustavia malleja ei kuitenkaan ole vielä otettu käyttöön missään liikuntahoidoissa. Selvittäminen, miten voimaharjoittelun aiheuttamat analygeettiset vaikutukset liittyvät - tai jopa voidaan ennustaa - merkityksellisiin tekijöihin, näyttää erittäin merkitykselliseltä personoidun kivunhoidon helpottamiseksi ja määräämiseksi.

Yhteenvetona tutkimus, joka tutkii, sisältääkö liikunta potentiaalin aiheuttaa analygeettisia vaikutuksia kivusta kärsivillä MS-tautia sairastavilla henkilöillä, sekä pitkällä aikavälillä (eli kivun taso säännöllisten harjoittelujaksojen jälkeen) ja/tai akuutisti (eli vaikutukset, joita havaitaan välittömästi yhden harjoittelujakson jälkeen), on erittäin tarpeellista. Lisäksi näkemys taustalla olevista ominaisuuksista ja siitä, miten ne vaikuttavat voimaharjoittelun analygeettiseen potentiaaliin, on tarpeellista personoidun hoidon määräyksen optimoimiseksi MS-taudissa.

Menetelmät:

Tutkimussuunnittelu Laajentaaksemme nykyistä ymmärrystämme liikunnan vaikutuksista kipuun MS-taudissa, olemme suunnitelleet arvioijasokkoutetun satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT) seurannalla (tutkimus 2) neljällä integroidulla alitutkimuksella: alustava poikkileikkaustutkimus (tutkimus 1), tutkiva interventiotutkimus (tutkimus 3) akuutti interventiotutkimus (tutkimus 4) ja vielä tutkiva interventiotutkimus (tutkimus 5) (katso kuva Potilas ja yleisön osallistuminen

Tutkimus 1: Tämä on poikkileikkaustutkimus, joka perustuu kyselyyn (eli luotetaan itse raportointiin) Redcapin avulla, tutkien kivun vakavuuden (NRS0-10 ≥3) ja fyysisen aktiivisuuden, kävelykyvyn, unenlaadun, ahdistuneisuuden ja masennuksen, väsymyksen sekä elämänlaadun välistä yhteyttä. Tämä sisältää vertailun MS-tautia sairastavien henkilöiden välillä, joilla on vakava kipu (NRS0-10 ≥3) ja joilla ei ole (NRS0-10 = 0) lievää kipua (NRS0-10 <3). Lisäksi tämä tutkimus toimii seulontatyökaluna tutkimukselle 2.

Tutkimus 2: ("päätutkimus"): Kiinnostuksen ja kelpoisuuskriteerien täyttymisen jälkeen tutkimuksessa 1 tunnistetut mahdolliset osallistujat, joiden kivun tasot ovat NRS0-10 ≥3, rekrytoidaan ja satunnaistetaan joko 12 viikon progressiiviseen voimaharjoitteluun, jota seuraa 12 viikon seuranta-aika, tai 24 viikon odotuslistan kontrolliryhmään. Seuranta-aikana osallistujia rohkaistaan jatkamaan harjoittelua itsenäisesti ja heitä pyydetään pitämään harjoittelupäiväkirjaa. Kontrolliryhmä jatkaa tavanomaista elämäntapaansa 24 viikon ajan.

Tutkimus 3: Tutkimuksen 2 odotuslistan kontrolliryhmän osallistujat rekrytoidaan 24 viikon jälkeen samaan 12 viikon interventioon kuin tutkimuksessa 2. Kontrolliryhmän tiedot viikoilta 24-36 yhdistetään tutkimuksen 2 interventioryhmän tietoihin, mahdollistaen tutkivan analyysin mahdollisista fenotyyppiriippuvaisista eroista liikunnan analygeettisessa vaikutuksessa kipuun. Tämä suunnittelu varmistaa lisäksi, että kaikki osallistujat rekrytoidaan liikuntainterventioon (joko viikoilta 0-12 tai 24-36), mikä todennäköisesti edistää tutkimuksen sitoutumista.

Tutkimus 4: Määrittääkseen liikunnan akuutit vaikutukset kipuun, tietoja painekivun kynnyksestä (PPT) ja kivun vakavuudesta (NRS0-10) kerätään välittömästi ennen ja jälkeen voimaharjoittelujakson tutkimuksissa 2 ja 3. Lisäksi kivun vakavuutta seurataan 5, 10 ja 30 minuuttia harjoittelun jälkeen. Tutkiakseen mahdollisia liikuntamuotoon liittyviä vaihteluita liikunnan akuuteissa vaikutuksissa kipuun, kuvattua protokollaa sovelletaan edelleen 45 minuutin aerobisen harjoittelun jaksoon. Lisäksi PPT:n ja kivun vakavuuden mittauksia sovelletaan isometrisen harjoittelun jaksoon alkuarvioinnissa, jälkiarvioinnissa ja seurannassa arvioidakseen mahdollisia muutoksia akuutissa kivun vasteen harjoitteluun 12 viikon voimaharjoittelun jälkeen.

Tutkimus 5: Arvioidakseen monitekijäisen lähestymistavan ennustearvoa liikunnan vaikutuksesta kipuun, verinäytteitä, aistiprofiileja ja potilasarvioita (PROMs) kerätään alkuarvioinnissa ja interventioiden jälkeen molemmissa ryhmissä (eli T0 + T12 interventioryhmälle ja T24 + T36 odotuslistaryhmälle).

Interventiot:

Kaikki seuraavat interventiot tulevat olemaan valvottuja ja räätälöityjä yksittäisen osallistujan absoluuttiseen voimaan, varmistaen yhtä suhteellisen intensiteetin koko hankkeen ajan.

Pääinterventio - Progressiivinen voimaharjoittelu (Krooninen vaikutus) Kuvaus ja eteneminen Kuorma (RM): 15 (viikko 1-3), 12 (viikko 4-6), 10 (viikko 7-9), 8 (viikko 10-12) Toistojen määrä: 12 (viikko 1-3), 10-12 (viikko 4-6), 8-10 (viikko 7-9), 6-8 (viikko 10-12) Sarjojen määrä: 3 (viikko 1-6), 4 (viikko 7-12) Supistustyyppi: Isotooninen (konsentrinen ja eksentrinen) Palautumisaika jaksojen välillä (tunteja): >48

Progressiivinen voimaharjoittelu (Akuutti vaikutus) Istunnossa 2 viikolla 1 osallistujat suorittavat edellä mainitun voimaharjoittelusuunnitelman, joka koostuu 12 toistosta 15 RM:stä 3 sarjassa, välissä 2-3 minuuttia.

Aerobinen harjoittelu (Akuutti vaikutus) Harjoittelusessio 4 viikolla 2 osallistujat suorittavat erillisen aerobisen harjoittelujakson, joka koostuu 30 minuutista 75 % - 80 % arvioidusta HRmax:sta, käyttäen polkupyöräergometriä. Sessio alkaa 5 minuutin lämmittelyllä ja päättyy 5 minuutin jäähdytykseen käyttäen samaa polkupyöräergometriä.

Isometrinen harjoittelu (Akuutti vaikutus) Määrittääkseen akuutin kivun vasteen harjoitteluun ja arvioidakseen mahdollisia muutoksia 12 viikon voimaharjoittelun jälkeen, osallistujat suorittavat yhden isometrisen harjoittelujakson alaraajoista käyttäen jalkapainedynamometriä 30 %:n intensiteetillä maksimaalisesta vapaaehtoisesta supistuksesta 90 sekuntia alkuarvioinnissa ja intervention jälkeen (T0+T12 tai T24+T36).

Lopputulokset:

Katso kohta "Lopputulosmittaukset" spesifikaatioille. Lisäksi yhteystiedot, demografiset tiedot, terveyteen ja lääkitykseen liittyvät tiedot sekä verinäytteet kerätään.

Tilastolliset näkökohdat:

Arvioidakseen eroja kohtalaisesta vakavaan kipuun kokevien osallistujien ja lievästä ei-kipuun kokevien osallistujien välillä valituissa parametreissa, lineaarista sekamallia sovelletaan tutkimuksessa 1. Analysoidakseen liikunnan vaikutuksia kivun vakavuuteen (krooninen ja akuutti) ja mahdollisia fenotyyppiriippuvaisia eroja, lineaarista sekavaikutusmalliä, joka perustuu aikomus-hoitoon (sisältäen kaikki alkuarvioinnissa rekrytoidut osallistujat), sovelletaan tutkimuksiin 2, 3 ja 4. Lopuksi kuvaillakseen kroonista intervention jälkeistä kivun vakavuutta tutkimuksessa 5, sovelletaan valvottua monimuuttuja-analyysiä "Data Integration Analysis for Biomarker Discovery" käyttäen Latent Components (DIABLO).

Päätutkimus (tutkimus 2) tehostetaan perustuen ensisijaiseen lopputulosmittaukseen NRS0-10, luottaen aiempiin liikuntatutkimuksiin MS-taudissa ja muissa merkityksellisissä väestöryhmissä24,52-54. Kaksinäyteinen kaksisuuntainen tehonlaskenta tuotti yhteensä n=58 koehenkilöä, joiden odotetaan rekrytoitavan kumpaankin ryhmään (α=0,05; teho=0,9; kontrolli ennen-jälkeen muutos 0,3 NRS0-10 pistettä ja SD=1,8; harjoittelu ennen-jälkeen muutos 1,2 NRS0-10 pistettä ja SD=1,8; keskeyttäneiden osuus=15 %). Näin ollen yhteensä 116 osallistujaa rekrytoidaan tähän tutkimukseen.

Satunnaistaminen:

Osallistujien perustason arvioinnin jälkeen he satunnaistetaan joko interventio- tai odotuslistan kontrolliryhmään käyttäen suhdetta 1:1. Tietokoneella generoitu satunnaislukulista suoritetaan Research Electronic Data Capture (REDCap) -järjestelmässä. Satunnaistaminen kerrostetaan tutkimuspaikan mukaan ja se on sokkoutettu lopputulosarvioijille.

Näkökulmat:

Tämän hankkeen tuloksilla on potentiaali vakiinnuttaa progressiivinen voimaharjoittelu tehokkaaksi, turvalliseksi ja saavutettavaksi hoidoksi kivulle MS-tautia sairastavilla henkilöillä ja selventää, miten tämä vaikutus saattaa olla erilainen riippuen kivun fenotyypistä, tulehduksellisista biomarkkereista sekä psykologisista ja fyysisistä tiloista. Lisäksi se tutkii voima- ja aerobisen harjoittelun akuutteja vaikutuksia kipuun, edistäen näin ymmärrystä niiden keskinäisestä suhteesta tässä väestöryhmässä. Lopuksi näkemys kivun vaikutuksista MS-taudissa korostaa keskeisiä näkökohtia kivunhoidolle. Yhteenvetona tällä tutkimuksella on potentiaali muuttaa kivunhoitoa kivusta kärsiville MS-tautia sairastaville henkilöille maailmanlaajuisesti vähentämällä riippuvuutta farmakologisista analygeettisista lääkkeistä ja siten minimoimalla niihin liittyviä haittavaikutuksia ja alentamalla yhteiskunnallisia kustannuksia.