EXpain Trial - Exercício como Tratamento Não-farmacológico para Alívio da Dor em Pessoas com Esclerose Múltipla (EXpain)

Objetivo e Hipóteses:

O principal objetivo deste projeto é compreender o impacto da dor em pessoas com esclerose múltipla, como o exercício pode afetar os sintomas de dor, e se estes efeitos dependem dos mecanismos subjacentes da dor e/ou de fatores biopsicossociais.

O objetivo do estudo principal (estudo 2) é testar as hipóteses de que:

Pessoas com EM que recebem 12 semanas de exercício de resistência experimentarão efeitos analgésicos médios superiores (ou seja, reduções clinicamente relevantes), comparativamente com controlos com EM que recebem cuidados habituais (hipótese primária), e este efeito analgésico será mantido após um período de acompanhamento de 12 semanas (hipótese secundária).

O objetivo dos estudos 1, 3, 4 e 5 é testar as hipóteses de que:

• Em pessoas com EM, a gravidade da dor estará negativamente associada à atividade física, vida quotidiana, capacidade de marcha, qualidade do sono e/ou qualidade de vida, enquanto estará positivamente associada à ansiedade, depressão e/ou fadiga (estudo 1).
• Pessoas com EM que sofrem de dor mista experimentarão maiores efeitos analgésicos após 12 semanas de exercício de resistência, comparativamente com pessoas com EM que sofrem de dor neuropática (estudo 3).
• Uma única sessão de exercício de resistência e aeróbico induzirá agudamente um efeito analgésico, bem como uma redução na sensibilidade à dor imediatamente após uma sessão de exercício, comparativamente com os níveis pré-exercício, desaparecendo transitoriamente nos 15 minutos seguintes (estudo 4).
• O nosso modelo multifatorial, incorporando biomarcadores, perfis sensoriais, fenótipos de dor e medidas de resultados reportadas pelos doentes, é hipotetizado explicar a variabilidade dos efeitos analgésicos do exercício de resistência em grande parte (ou seja, aproximadamente 81%1)(estudo 5).

Contexto:

A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa crónica desmielinizante do sistema nervoso central com profundas consequências físicas, cognitivas e sociais. O tratamento sintomático para abordar estas consequências e melhorar a qualidade de vida em pessoas com esclerose múltipla (pcEM) é, portanto, essencial. Um sintoma que afeta significativamente a qualidade de vida nas pcEM é a dor. A dor é um dos sintomas mais comuns na EM e foi recentemente estimada afetar até 75% de todas as pcEM. A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) propôs três descritores mecanicistas que podem identificar diferentes tipos primários de dor ou mecanismos, que podem existir isoladamente ou em combinação (ou seja, dor mista): 1) Dor neuropática, definida como dor causada por lesões ou doença do sistema nervoso somatossensorial 2) Dor nociceptiva, definida como dor apropriada resultante da ativação de nociceptores em tecido não neural. 3) Dor nociplástica, definida como a presença de dor apesar de qualquer dano aparente ao tecido neuronal ou não neuronal. Não é possível excluir a dor neuropática na EM, considerando a natureza neurodegenerativa da doença. No entanto, pode não ser o único/ou o descritor dominante subjacente à dor experienciada. Assim, a dor será doravante referida como neuropática ou mista no presente projeto.

A maioria dos tratamentos analgésicos (alívio da dor) atuais inclui farmacologia e representa aproximadamente 30% da medicação total na EM 7. Sabe-se que a medicação para a dor é dispendiosa e tem efeitos adversos extensos. Assim, opções de tratamento analgésico não farmacológicas, custo-efetivas e sem efeitos secundários substanciais são altamente necessárias na EM.

O exercício pode ser exatamente essa opção. Na população geral, demonstrou-se que o exercício melhora os sintomas de dor, é custo-efetivo e apresenta poucos, se algum, efeitos adversos além da dor muscular induzida pelo exercício. Observou-se que o exercício tem efeitos benéficos agudos e crónicos na dor percecionada noutras populações. Em populações neurodegenerativas, existe apenas evidência limitada, mas foram relatados efeitos analgésicos do exercício na Doença de Parkinson. Uma revisão sistemática em 2019 identificou 10 estudos de exercício que tinham a dor como um resultado, que no geral sugeriam um efeito analgésico crónico do exercício na EM. No entanto, nestes 10 estudos de exercício, a dor foi avaliada como um resultado secundário, e os participantes não foram recrutados com base no seu estado de dor inicial de linha de base (ou seja, alguns participantes não experienciaram sintomas de dor no início do estudo).

Uma distinção importante relaciona-se com os potenciais diferentes efeitos analgésicos agudos e crónicos obtidos após diferentes modalidades de exercício. Noutras populações, a evidência aponta para o exercício de resistência como uma das modalidades mais potentes em termos de obtenção de efeitos analgésicos, embora faltem estudos de verificação na EM. Examinar a eficácia de modalidades básicas de exercício, como o exercício de resistência, enquanto se elucidam ainda mais os mecanismos subjacentes, parece altamente relevante para melhorar o manejo da dor em pessoas com EM.

Na maioria dos tratamentos, observou-se uma heterogeneidade de resposta, e este também parece ser o caso dos tratamentos analgésicos. Estudos baseados em tratamentos cirúrgicos e farmacológicos da dor tiveram sucesso em identificar que diferentes biomarcadores de dor, como biomarcadores inflamatórios, perfis sensoriais e medidas de resultados reportadas pelos doentes, podem prever os efeitos analgésicos nos pacientes. Adicionalmente, vimos que combinar diferentes biomarcadores de dor produz um valor preditivo maior do que avaliar apenas um único biomarcador de dor, com um estudo a mostrar que tais modelos explicam até 81% da variabilidade da intensidade clínica da dor. No entanto, tais modelos preditivos ainda não foram adotados em nenhum tratamento de exercício. Explorar como os efeitos analgésicos induzidos pelo exercício de resistência estão associados com - ou podem até ser previstos por - fatores relevantes parece altamente relevante para facilitar e prescrever tratamento personalizado da dor.

Em resumo, a investigação que examina se o exercício tem o potencial de induzir efeitos analgésicos em pessoas com EM afetadas pela dor, tanto a longo prazo (ou seja, o nível de dor após um período de sessões regulares de exercício) e/ou agudamente (ou seja, efeitos observados imediatamente após uma única sessão de exercício), é altamente necessária. Além disso, são necessárias perspetivas sobre características subjacentes e como estas afetam o potencial analgésico do exercício de resistência para otimizar a prescrição de tratamento personalizado na EM.

Métodos:

Desenho do Estudo Para expandir a nossa compreensão atual dos efeitos do exercício na dor na EM, concebemos um ensaio controlado randomizado (ECR) cego para o avaliador com acompanhamento (estudo 2) com quatro subestudos integrados: um estudo transversal inicial (estudo 1), um estudo interventivo exploratório (estudo 3) um estudo interventivo agudo (estudo 4) e ainda um estudo interventivo exploratório (estudo 5) (ver figura Envolvimento do Doente e Público

Estudo 1: Este é um estudo transversal baseado em inquérito (ou seja, dependente de autorrelato) utilizando Redcap, investigando a associação entre gravidade da dor (NRS0-10 ≥3) e atividade física, capacidade de marcha, qualidade do sono, ansiedade e depressão, fadiga, bem como qualidade de vida. Isto inclui uma comparação entre pessoas com EM com dor severa (NRS0-10 ≥3) e com nenhuma (NRS0-10 = 0) ou dor ligeira (NRS0-10 <3). Além disso, este estudo servirá como uma ferramenta de triagem para o estudo 2.

Estudo 2: ("o estudo principal"): Após interesse e cumprimento dos critérios de elegibilidade, potenciais participantes identificados através do estudo 1 com níveis de dor NRS0-10 ≥3 serão inscritos e randomizados para 12 semanas de exercício progressivo de resistência, sucedido por um período de acompanhamento de 12 semanas, ou para um grupo de controlo em lista de espera de 24 semanas. Durante o período de acompanhamento, os participantes serão encorajados a continuar a exercitar-se independentemente e será-lhes pedido que mantenham um diário de exercício. O grupo de controlo prosseguirá com o seu estilo de vida habitual durante as 24 semanas.

Estudo 3: Participantes do grupo de controlo em lista de espera no estudo 2 serão, após 24 semanas, inscritos na mesma intervenção de 12 semanas fornecida no estudo 2. Os dados do grupo de controlo derivados das semanas 24 a 36 serão combinados com dados do grupo de intervenção no estudo 2, permitindo uma análise exploratória de potenciais diferenças dependentes do fenótipo no efeito analgésico do exercício na dor. Este desenho assegurará ainda que todos os participantes sejam inscritos numa intervenção de exercício (quer das semanas 0-12 ou 24-36), o que provavelmente promoverá a adesão ao estudo.

Estudo 4: Para determinar os efeitos agudos do exercício na dor, dados sobre o limiar de dor à pressão (LDP) e gravidade da dor (NRS0-10) serão extraídos imediatamente antes e após uma sessão de exercício de resistência durante os estudos 2 e 3. Além disso, a gravidade da dor será monitorizada aos 5, 10 e 30 minutos pós-exercício. Para investigar quaisquer potenciais variações dependentes da modalidade nos efeitos agudos do exercício na dor, o protocolo descrito será ainda aplicado a uma sessão de 45 minutos de exercício aeróbico. Além disso, medições de LDP e gravidade da dor serão aplicadas a uma sessão de exercício isométrico na linha de base, pós-avaliação e no acompanhamento para avaliar potenciais mudanças na resposta aguda à dor ao exercício após 12 semanas de exercício de resistência.

Estudo 5: Para avaliar o valor preditivo de uma abordagem multifatorial no efeito do exercício na dor, amostras de sangue, perfis sensoriais e medidas de resultados reportadas pelos doentes (PROMs) serão recolhidos na linha de base e após intervenções em ambos os grupos (ou seja, T0 + T12 para o grupo de intervenção e T24 + T36 para o grupo em lista de espera).

Intervenções:

Todas as seguintes intervenções serão supervisionadas e adaptadas à força absoluta do participante individual, assegurando intensidade relativa igual ao longo do projeto.

Intervenção principal - Exercício progressivo de resistência (Efeito crónico) Descrição e progressão Carga (RM): 15 (semana 1-3), 12 (semana 4-6), 10 (semana 7-9), 8 (semana 10-12) Número de repetições: 12 (semana 1-3), 10-12 (semana 4-6), 8-10 (semana 7-9), 6-8 (semana 10-12) Número de séries: 3 (semana 1-6), 4 (semana 7-12) Tipo de contração: Isotónica (concêntrica e excêntrica) Tempo de recuperação entre sessões (horas): >48

Exercício progressivo de resistência (Efeito agudo) Na sessão 2 durante a semana 1, os participantes realizarão o regime de exercício de resistência mencionado, consistindo em 12 repetições de 15 RM para 3 séries, intercaladas por 2-3 minutos.

Exercício aeróbico (Efeito agudo) Na sessão de treino 4 durante a semana 2, os participantes realizarão uma sessão separada de exercício aeróbico consistindo em 30 minutos a 75% - 80% da FCmax estimada, utilizando um ergómetro de bicicleta. A sessão começará com um aquecimento de 5 minutos e terminará com um arrefecimento de 5 minutos utilizando o mesmo ergómetro de bicicleta.

Exercício Isométrico (Efeito agudo) Para determinar a resposta aguda à dor ao exercício e avaliar potenciais mudanças após 12 semanas de exercício de resistência, os participantes realizarão uma única sessão de exercício isométrico dos membros inferiores utilizando um dinamómetro de leg press a uma intensidade de 30% da contração voluntária máxima durante 90 segundos na linha de base e pós-intervenção (T0+T12 ou T24+T36).

Resultados:

Ver secção "Medidas de Resultado" para especificações. Adicionalmente, serão obtidas informações de contacto, informações demográficas, informações de saúde e medicação, bem como amostras de sangue.

Considerações estatísticas:

Para avaliar diferenças entre participantes que experienciam dor moderada a severa e participantes que experienciam dor ligeira a nenhuma dor relativamente a parâmetros selecionados, será aplicado um modelo linear misto no estudo 1. Para analisar os efeitos do exercício na gravidade da dor (crónica e aguda), e potenciais diferenças dependentes do fenótipo, será aplicado um modelo linear de efeitos mistos de intenção de tratar (incluindo todos os participantes inscritos na linha de base) aos estudos 2, 3 e 4. Finalmente, para descrever a gravidade da dor pós-intervenção crónica no estudo 5, será aplicada uma análise multivariada de dados supervisionada com "Análise de Integração de Dados para Descoberta de Biomarcadores" utilizando Componentes Latentes (DIABLO).

O estudo principal (estudo 2) será dimensionado com base na medida de resultado primária NRS0-10, dependendo de dados de estudos de exercício anteriores na EM e outras populações relevantes24,52-54. Um cálculo de poder bilateral de duas amostras resultou num total de n=58 sujeitos, que se espera serem inscritos em cada grupo (α=0,05; poder=0,9; mudança pré-pós controlo 0,3 pontuação NRS0-10 e DP=1,8; mudança pré-pós exercício 1,2 pontuação NRS0-10 e DP=1,8; taxa de desistência=15%). Assim, um total de 116 participantes será inscrito no presente estudo.

Randomização:

Após avaliação de linha de base dos participantes, eles serão randomizados para o grupo de intervenção ou grupo de controlo em lista de espera usando uma proporção 1:1. Uma lista gerada por computador de números aleatórios será conduzida no sistema Research Electronic Data Capture (REDCap). A randomização será estratificada por local e será cega para os avaliadores de resultados.

Perspetivas:

Os achados deste projeto têm o potencial de estabelecer o exercício progressivo de resistência como um tratamento eficaz, seguro e acessível da dor em pessoas com EM e elucidar como este efeito pode ser distinto dependendo do fenótipo de dor, biomarcadores inflamatórios, bem como estados psicológicos e físicos. Além disso, examinará os efeitos agudos do exercício de resistência e aeróbico na dor, avançando assim a compreensão da sua inter-relação nesta população. Finalmente, perspetivas sobre o impacto da dor na EM destacarão considerações-chave para o manejo da dor. Conclusivamente, este estudo tem o potencial de transformar o manejo da dor para pessoas com EM que sofrem de dor em todo o mundo, reduzindo a dependência de analgésicos farmacológicos e, como resultado, minimizando efeitos adversos associados e reduzindo custos societais.