EXpain vizsgálat - Gyakorlat, mint nem gyógyszeres fájdalomcsillapító kezelés sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél (EXpain)

Cél és hipotézisek:

A projekt fő célja annak megértése, hogy a fájdalom milyen hatással van a sclerosis multiplexben (SM) szenvedő emberekre, hogy a testmozgás hogyan befolyásolhatja a fájdalomszindrómákat, és ezek a hatások függenek-e az alapvető fájdalommechanizmusoktól és/vagy biopszichoszociális tényezőktől.

A fő vizsgálat (2. tanulmány) célja a következő hipotézisek tesztelése:

Azok az SM-ben szenvedő személyek, akik 12 hét ellenállásos edzést kapnak, jobb átlagos fájdalomcsillapító hatást (azaz klinikailag releváns csökkenést) tapasztalnak, mint azok az SM-betegek, akik a szokásos ellátást kapják (elsődleges hipotézis), és ez a fájdalomcsillapító hatás megmarad egy 12 hetes nyomon követési időszak után (másodlagos hipotézis).

Az 1., 3., 4. és 5. tanulmányok célja a következő hipotézisek tesztelése:

• Az SM-ben szenvedő személyeknél a fájdalom súlyossága negatív összefüggésben lesz a fizikai aktivitással, a mindennapi élettel, a járóképességgel, az alvás minőségével és/vagy az életminőséggel, miközben pozitív összefüggésben lesz a szorongással, depresszióval és/vagy fáradtsággal (1. tanulmány).
• Azok az SM-ben szenvedő személyek, akik vegyes típusú fájdalomtól szenvednek, nagyobb fájdalomcsillapító hatást tapasztalnak 12 hét ellenállásos edzés után, mint azok az SM-betegek, akik neuropathás fájdalomtól szenvednek (3. tanulmány).
• Egyetlen ellenállásos és aerob edzés akut fájdalomcsillapító hatást vált ki, valamint a fájdalomérzékenység csökkenését közvetlenül az edzés után az edzés előtti szintekhez képest, amely átmenetileg eltűnik a következő 15 percben (4. tanulmány).
• Multifaktoriális modellünk, amely biológiai markereket, érzékszervi profilokat, fájdalomfenotípusokat és beteg által jelentett kimeneteket foglal magában, feltételezhetően nagy mértékben (azaz kb. 81%-ban) magyarázza az ellenállásos edzés fájdalomcsillapító hatásának változékonyságát (5. tanulmány).

Háttér:

A sclerosis multiplex (SM) a központi idegrendszer krónikus neurodegeneratív demielinizáló betegsége, amely jelentős fizikai, kognitív és társadalmi következményekkel jár. A tünetek kezelése ezeknek a következményeknek a kezelésére és az életminőség javítására az SM-ben szenvedő embereknél (pwMS) így alapvető fontosságú. Az egyik tünet, amely jelentősen befolyásolja az életminőséget pwMS-ben, a fájdalom. A fájdalom az egyik leggyakoribb tünet az SM-ben, és nemrégiben becslések szerint akár az összes pwMS 75%-át érinti. A Fájdalomtanulmányok Nemzetközi Szövetsége (IASP) három mechanisztikus leírót javasolt, amelyek azonosíthatják a különböző elsődleges fájdalomtípusokat vagy mechanizmusokat, amelyek önmagukban vagy kombinációban (azaz vegyes típusú fájdalom) létezhetnek: 1) Neuropathás fájdalom, amelyet a szomatoszenzoros idegrendszer sérülése vagy betegsége okoz 2) Nociceptív fájdalom, amely a nem neuronális szövetek nociceptorainak aktiválásából származó megfelelő fájdalom. 3) Nociplasztikus fájdalom, amely fájdalom jelenlétével jár, annak ellenére, hogy nincs látható károsodás a neuronális vagy nem neuronális szövetekben. Nem lehet kizárni a neuropathás fájdalmat SM-ben, figyelembe véve a betegség neurodegeneratív természetét. Azonban nem biztos, hogy ez az egyetlen/vagy domináns leírója az észlelt fájdalomnak. Így a fájdalom ezentúl neuropathásnak vagy vegyesnek lesz nevezve a jelen projektben.

A jelenlegi fájdalomcsillapító (fájdalomcsökkentő) kezelések többsége farmakológiát foglal magában, és az SM teljes gyógyszerkészletének kb. 30%-át teszi ki. A fájdalomcsillapító gyógyszerek költségesek és számos mellékhatással járnak. Így költséghatékony, nem farmakológiai fájdalomcsillapító kezelési lehetőségek jelentős mellékhatások nélkül nagyon szükségesek az SM-ben.

A testmozgás pontosan ilyen lehetőség lehet. Az általános populációban a testmozgás kimutatta, hogy javítja a fájdalomszindrómákat, költséghatékony, és kevés, ha egyáltalán van, mellékhatással jár a testmozgás által kiváltott fájdalmon kívül. A testmozgásnak akut és krónikus kedvező hatásai is vannak az észlelt fájdalomra más populációkban. Neurodegeneratív populációkban csak korlátozott bizonyíték létezik, de a testmozgás fájdalomcsillapító hatásait Parkinson-kórban jelentették. Egy 2019-es szisztematikus áttekintés 10 testmozgást vizsgáló tanulmányt azonosított, amelyekben a fájdalom volt a kimenet, és amelyek összességében krónikus fájdalomcsillapító hatást sugalltak az SM-ben. Azonban ezen 10 testmozgás vizsgálat során a fájdalom másodlagos kimenetként volt értékelve, és a résztvevőket nem az alapvető alapfájdalmi állapotuk alapján toborozták (azaz néhány résztvevő nem tapasztalt fájdalomszindrómákat a vizsgálat kezdetén).

Fontos különbség vonatkozik a különböző testmozgás módok után elért potenciálisan különböző akut és krónikus fájdalomcsillapító hatásokra. Más populációkban a bizonyítékok arra utalnak, hogy az ellenállásos edzés az egyik leghatékonyabb mód a fájdalomcsillapító hatások elérésében, bár az SM-ben ezt igazoló vizsgálatok hiányoznak. Az alapvető testmozgás módok, mint például az ellenállásos edzés hatékonyságának vizsgálata, miközben további alapvető mechanizmusokat tisztáznak, nagyon relevánsnak tűnik az SM-ben szenvedő emberek fájdalomkezelésének javítása érdekében.

A kezelések többségében válaszheterogenitást figyeltek meg, és ez a fájdalomcsillapító kezelésekre is vonatkozik. A fájdalom sebészeti és farmakológiai kezelésén alapuló vizsgálatok sikeresen azonosították, hogy a különböző fájdalombiológiai markerek, mint például a gyulladásos markerek, érzékszervi profilok és beteg által jelentett kimenetek, előre jelezhetik a fájdalomcsillapító hatásokat a betegeknél. Ezenkívül láttuk, hogy a különböző fájdalombiológiai markerek kombinálása nagyobb prediktív értéket eredményez, mint egyetlen fájdalombiológiai marker értékelése, egy vizsgálat szerint ilyen modellek akár a klinikai fájdalom intenzitásának 81%-át is megmagyarázzák. Azonban ilyen prediktív modelleket még nem alkalmaztak testmozgásos kezelésekben. Annak feltárása, hogy az ellenállásos edzés által kiváltott fájdalomcsillapító hatások hogyan kapcsolódnak releváns tényezőkhöz – vagy akár előre jelezhetők ezek – nagyon relevánsnak tűnik a személyre szabott fájdalomkezelés megkönnyítése és előírása érdekében.

Összefoglalva, nagyon szükséges kutatás annak vizsgálatára, hogy a testmozgásnak van-e potenciálja fájdalomcsillapító hatásokat kiváltani az SM-ben szenvedő, fájdalomtól érintett embereknél, hosszú távon (azaz a fájdalomszint szabályos edzések időszaka után) és/vagy akut módon (azaz egyetlen edzés után közvetlenül megfigyelt hatások). Továbbá, az alapvető jellemzőkbe való betekintés és az, hogy ezek hogyan befolyásolják az ellenállásos edzés fájdalomcsillapító potenciálját, szükséges az SM-ben a személyre szabott kezelési előírás optimalizálásához.

Módszerek:

Tanulmányterv A testmozgás hatásainak jelenlegi megértésének bővítése érdekében az SM-ben a fájdalomra, terveztünk egy értékelő által vakon végzett randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) nyomon követéssel (2. tanulmány) négy integrált részvizsgálattal: egy kezdeti keresztmetszeti vizsgálat (1. tanulmány), egy feltáró intervenciós vizsgálat (3. tanulmány), egy akut intervenciós vizsgálat (4. tanulmány) és még egy feltáró intervenciós vizsgálat (5. tanulmány) (lásd az ábrát: Beteg és közösségi részvétel

1. tanulmány: Ez egy keresztmetszeti, felmérésen alapuló vizsgálat (azaz önbevalláson alapuló) a Redcap használatával, amely a fájdalom súlyossága (NRS0-10 ≥3) és a fizikai aktivitás, járóképesség, alvás minősége, szorongás és depresszió, fáradtság, valamint az életminőség közötti összefüggést vizsgálja. Ez magában foglalja az SM-ben szenvedő emberek összehasonlítását, akiknek súlyos fájdalma van (NRS0-10 ≥3) és akiknek nincs (NRS0-10 = 0) vagy enyhe fájdalma van (NRS0-10 <3). Ezenkívül ez a vizsgálat szűrőeszközként szolgál a 2. tanulmányhoz.

2. tanulmány: („a fő vizsgálat”): Érdeklődés és jogosultsági kritériumok teljesülése esetén az 1. tanulmányon keresztül azonosított potenciális résztvevők NRS0-10 ≥3 fájdalomszinttel beiratkoznak és randomizálódnak vagy 12 hét progresszív ellenállásos edzésre, amelyet egy 12 hetes nyomon követési időszak követ, vagy egy 24 hetes várólistás kontrollcsoportba. A nyomon követési időszak alatt a résztvevőket önálló edzés folytatására ösztönzik, és felkérjük őket, hogy vezessenek edzésnaplót. A kontrollcsoport a szokásos életmódját folytatja a 24 hét alatt.

3. tanulmány: A 2. tanulmány várólistás kontrollcsoportjából származó résztvevők 24 hét után ugyanabba a 12 hetes intervencióba kerülnek, mint amit a 2. tanulmányban biztosítottak. A kontrollcsoport adatait a 24-36. héten összevonják a 2. tanulmány intervenciós csoportjának adataival, lehetővé téve a testmozgás fájdalomcsillapító hatásának potenciális fenotípusfüggő különbségeinek feltáró elemzését. Ez a tervezés továbbá biztosítja, hogy minden résztvevő testmozgásos intervencióban vesz részt (vagy a 0-12. vagy a 24-36. héten), ami valószínűleg elősegíti a vizsgálati betartást.

4. tanulmány: A testmozgás akut hatásainak meghatározására a fájdalomnyomásküszöb (PPT) és a fájdalom súlyossága (NRS0-10) adatait közvetlenül egy ellenállásos edzés előtt és után nyerik ki a 2. és 3. tanulmányok során. Ezenkívül a fájdalom súlyosságát 5, 10 és 30 perccel az edzés után monitorozzák. A testmozgás fájdalomra gyakorolt akut hatásainak potenciális módtól függő változásainak vizsgálatára a leírt protokollt tovább alkalmazzák egy 45 perces aerob edzésre. Ezenkívül a PPT és a fájdalom súlyosságának méréseit alkalmazzák egy izometrikus edzésre az alapvonalon, utóértékeléskor és a nyomon követéskor, hogy felmérjék a testmozgásra adott akut fájdalomválasz potenciális változásait 12 hét ellenállásos edzés után.

5. tanulmány: A multifaktoriális megközelítés prediktív értékének értékelésére a testmozgás fájdalomra gyakorolt hatására, vérvételt, érzékszervi profilokat és beteg által jelentett kimeneti méréseket (PROM) gyűjtenek az alapvonalon és az intervenciók után mindkét csoportban (azaz T0 + T12 az intervenciós csoportnál és T24 + T36 a várólistás csoportnál).

Intervenciók:

Az alábbi intervenciók mindegyike felügyelt és az egyes résztvevők abszolút erősségéhez igazított, biztosítva az egyenlő relatív intenzitást a projekt során.

Fő intervenció - Progresszív ellenállásos edzés (Krónikus hatás) Leírás és progresszió Terhelés (RM): 15 (1-3. hét), 12 (4-6. hét), 10 (7-9. hét), 8 (10-12. hét) Ismétlések száma: 12 (1-3. hét), 10-12 (4-6. hét), 8-10 (7-9. hét), 6-8 (10-12. hét) Szettek száma: 3 (1-6. hét), 4 (7-12. hét) Összehúzódás típusa: Izotonikus (koncentrikus és excentrikus) Pihenőidő az edzések között (óra): >48

Progresszív ellenállásos edzés (Akut hatás) Az 1. hét 2. edzésén a résztvevők az előbb említett ellenállásos edzésrendszeren esnek át, amely 12 ismétlésből áll 15 RM-re 3 szettben, 2-3 perces szünetekkel.

Aerob edzés (Akut hatás) A 2. hét 4. edzésén a résztvevők külön aerob edzésen esnek át, amely 30 percet tartalmaz a becsült maximális pulzusszám (HRmax) 75%-80%-án, kerékpár ergométer használatával. Az edzés 5 perces bemelegítéssel kezdődik és 5 perces lehűtéssel végződik ugyanazon kerékpár ergométeren.

Izometrikus edzés (Akut hatás) A testmozgásra adott akut fájdalomválasz meghatározására és a potenciális változások felmérésére 12 hét ellenállásos edzés után, a résztvevők egyetlen izometrikus edzésen esnek át az alsó végtagokon, lábprés dinamométer használatával, 30%-os maximális önkéntes összehúzódás intenzitással 90 másodpercig az alapvonalon és az intervenció után (T0+T12 vagy T24+T36).

Kimenetek:

Lásd a „Kimeneti mérések” szakaszt a részletekért. Ezenkívül kapcsolattartási információk, demográfiai információk, egészségügyi és gyógyszerinformációk, valamint vérvétel kerül begyűjtésre.

Statisztikai megfontolások:

A mérsékelt vagy súlyos fájdalommal élő résztvevők és az enyhe vagy nincs fájdalommal élő résztvevők közötti különbségek értékelésére a kiválasztott paraméterek tekintetében lineáris vegyes modellt alkalmaznak az 1. tanulmányban. A testmozgás hatásainak elemzésére a fájdalom súlyosságára (krónikus és akut), és a potenciális fenotípusfüggő különbségekre, lineáris vegyes hatású szándék-kezelés modellt (beleértve az alapvonalon beiratkozott összes résztvevőt) alkalmaznak a 2., 3. és 4. tanulmányokban. Végül, a krónikus posztintervenciós fájdalom súlyosság leírására az 5. tanulmányban felügyelt többváltozós adatelemzést alkalmaznak „Adatintegrációs elemzés biológiai marker felfedezésére” Latens Komponensek (DIABLO) használatával.

A fő vizsgálat (2. tanulmány) teljesítménye az elsődleges kimeneti mérés NRS0-10 alapján történik, az SM-ben és más releváns populációkban végzett korábbi testmozgás vizsgálatok adataira támaszkodva. Egy kétmintás kétoldalú teljesítményszámítás n=58 alany teljes számát eredményezte, amelyet minden csoportban várhatóan beiratkoznak (α=0,05; teljesítmény=0,9; kontroll előtti-utáni változás 0,3 NRS0-10 pont és SD=1,8; edzés előtti-utáni változás 1,2 NRS0-10 pont és SD=1,8; kiesési arány=15%). Így összesen 116 résztvevő vesz részt a jelen vizsgálatban.

Randomizálás:

A résztvevők alapvonali értékelése után randomizálódnak vagy az intervenciós vagy a várólistás kontrollcsoportba 1:1 arányban. Számítógéppel generált véletlenszám-listát készítenek a Research Electronic Data Capture (REDCap) rendszerben. A randomizálás hely szerint rétegzett, és vak az eredményértékelők számára.

Kilátások:

A projekt eredményei potenciálisan megállapíthatják a progresszív ellenállásos edzést hatékony, biztonságos és hozzáférhető kezelésként az SM-ben szenvedő emberek fájdalma számára, és tisztázzák, hogy ez a hatás hogyan lehet különböző a fájdalomfenotípustól, gyulladásos biológiai markerektől, valamint pszichológiai és fizikai állapotoktól függően. Ezenkívül megvizsgálja az ellenállásos és aerob edzés akut hatásait a fájdalomra, ezzel elősegítve ezek kölcsönhatásának megértését ebben a populációban. Végül, az SM-ben a fájdalom hatására való betekintés kiemeli a fájdalomkezelés kulcsfontosságú szempontjait. Összefoglalva, ez a vizsgálat potenciálisan átalakíthatja a fájdalomkezelést az SM-ben szenvedő, fájdalomtól szenvedő emberek számára világszerte, csökkentve a farmakológiai fájdalomcsillapítókra való támaszkodást, és ennek eredményeként minimalizálva a kapcsolódó mellékhatásokat és csökkentve a társadalmi költségeket.