最小残存病変の有無を問わず髄芽腫に対するBITレジメンとの併用療法としてのリオチロニン (PNOC044)

包含基準:

1. フェーズ1およびフェーズ2、コホート1:

   参加者は、標準的な初期治療後に再発/進行した組織学的に確認された髄芽腫を有している必要があります。 髄芽腫診断の組織確認は診断時に必要であり、研究への参加時には再発時の確認は必要ありません。

2. フェーズ2、コホート2: 参加者は、化学発光免疫測定法（CLIA）認定またはプロトコル承認の実験室で評価された、細胞遊離デオキシリボ核酸（cf-DNA）陽性の脳脊髄液（CSF）を有している必要があります。 研究参加後、プロトコル治療開始前にcf-DNA陽性を確認するため、別のCSFサンプルを採取し中央で分析します。

3. 疾患の証拠:

   フェーズ1およびフェーズ2、コホート1:

   参加者は測定可能疾患または評価可能疾患のいずれかを有していても構いません。測定可能疾患: 参加者は登録時に明確な残存病変を有している必要があり、MRI上で2つの垂直方向で測定可能な腫瘍と定義されます。評価可能疾患: びまん性軟膜播種性疾患、または2つの垂直方向で測定可能ではないが明確なMRI所見を示す疾患。

   フェーズ2、コホート2:

   cf-DNA陽性コホートの場合: 参加者は測定可能または評価可能な疾患を有している必要はありませんが、上記のようにCLIA認定またはプロトコル承認の実験室でcf-DNA陽性である必要があります。

4. 事前治療: 参加者は髄芽腫に対して標準的な初期治療（頭蓋脊髄放射線療法または高用量化学療法と自家幹細胞救助のいずれか）を受けている必要があります。 （他の治療法を使用した場合は、参加前に研究責任者と協議する必要があります）。 フェーズ1およびフェーズ2コホート1の参加者は、試験登録前に標準的な初期治療を超えてさらなる化学療法および/または放射線療法を受けている場合があります。 フェーズ2コホート1の参加者は、研究登録前に少なくとも1回、最大2回の再発を経験している必要があります。
5. 年齢1〜25歳。
6. パフォーマンススコア: 16歳以上の参加者はカルノフスキー≧50、16歳以下の参加者はランスキー≧50（付録A参照）。 麻痺により歩行不能だが車椅子を使用している参加者は、パフォーマンススコア評価の目的で歩行可能とみなされます。
7. レボチロキシン（シノソイド）を現在投与されている参加者は、登録前最低3ヶ月間安定した投与量である必要があります。

8. 臓器機能要件

   1. 末梢絶対好中球数（ANC）≧1000/立方ミリメートル（mm3）
   2. 血小板数≧75,000/マイクロリットル（uL）（輸血非依存性、登録前少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義）。
   3. 年齢と性別に基づく血清クレアチニン＜1.5×施設/基準範囲上限正常値（ULN）

   4. 総ビリルビン≦3×ULN; ギルバート症候群の存在下では、総ビリルビン≦6×ULNまたは直接ビリルビン≦3×ULN

      • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦5×ULN
      • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦5×ULN。 3.3.7.4 適切な神経機能（以下と定義）:
      • 発作性疾患のある参加者は、十分にコントロールされていれば登録可能。 非酵素誘導性抗けいれん薬を服用している参加者は、研究薬との相互作用により除外される場合があります。 3.3.7.5 適切な心機能（以下と定義）:
      • ベースライン経胸壁心エコー（TTE）で正常な左室収縮機能
      • 正常な左室収縮機能は、左室駆出率（LVEF）＞55%または短縮率（SF）＞28%と定義。

   かつ

   • ベースライン心電図（ECG）で臨床的に有意な不整脈なし（洞不整脈、洞頻脈、洞徐脈、早期再分極、およびPR間隔＜300ミリ秒（ms）の1度房室ブロックは臨床的に有意な不整脈とみなされない）。
   • さらに、正常な心エコー所見がある場合、以下のECG所見は臨床的に有意とはみなされない:
   • 左軸偏位
   • 左房拡大
   • 右房拡大
   • 左室肥大の可能性
   • 右室肥大の可能性
   • 非特異的T波異常 3.3.7.6 フェーズ1コホートでは、正常な副腎軸機能が必要。 フェーズ2コホートの参加者は、3ヶ月以上コントロールされた副腎不全を有している必要がある（少なくとも3ヶ月間ステロイド補充療法またはストレス投与計画の変更なし）。
   • 正常な副腎軸機能（以下と定義）:
   • 早朝（AM）コルチゾール＞11マイクログラム（mcg）/デシリットル（dL）
   • AMコルチゾール＜11 mcg/dLの場合、コシントロピン刺激試験で＞18まで上昇
9. 内分泌疾患: 尿崩症、糖尿病、またはレボチロキシン治療中の参加者は、登録前最低3ヶ月間安定した投与量とコントロールが必要。

10. コホート1のみ: 参加者は、この研究に登録する前にいかなる外科的処置からも回復している必要があります（以下に主要、中等度、および小手術の例を示します）:

    1. 登録前28日以内に主要外科的処置を受けた参加者は除外すべき。
    2. 登録前14日以内に中等度外科的処置を受けた参加者は除外すべき。
    3. 小手術（ブロビアクラインまたはインフューザポート留置を含む）の場合、創傷が治癒し少なくとも7日が経過するまで、ベバシズマブの最初の計画投与を行わないこと。
    4. 研究期間中に主要外科的処置が必要となる見込みがないこと。
11. 化学療法併用L-T3の発達中のヒト胎児への影響は不明。 この理由および本試験で使用される化学療法剤およびその他の治療剤が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前、研究参加期間中、およびL-T3と化学療法投与終了後4ヶ月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意する必要があります。 参加者またはそのパートナーが本研究に参加中に女性が妊娠した場合または妊娠を疑う場合は、直ちに担当医に報告する必要があります。
12. 参加者は、登録機関でPNOC COMPが参加受付中であれば、PNOC COMPに登録する必要があります。
13. 法的親/保護者または参加者は、適切な書面によるインフォームドコンセントおよび同意文書を理解し、署名する意思と能力を有している必要があります。

除外基準:

1. コホート1のみ: 過去にBIT併用療法を受けた参加者。 個別のベバシズマブ、イリノテカン、またはTMZによる治療は除外基準ではありません。
2. 研究参加前3週間以内に骨髄抑制化学療法を受けた参加者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者。 （骨髄抑制が予想されない用量でCSF内に直接化学療法を受けている参加者は、登録前7日以内に治療を受けている場合があります）。
3. 参加者は、生物学的製剤または低分子剤、または非骨髄抑制化学療法剤による治療完了後少なくとも7日経過している必要があります。 投与後7日を超えて有害事象が発生することが知られている薬剤の場合、登録前の期間は有害事象が発生することが知られている期間を超えている必要があります。 そのような参加者も研究責任者と協議すべき。
4. 放射線: フェーズ1およびフェーズ2コホート1の参加者において、プロトコル目的で「測定可能」と指定された腫瘍は、研究開始前6週間以内に放射線を受けておらず、症状を伴う転移性疾患への局所放射線は研究開始前14日以内に行われてはならない。 放射線照射野外に新病変が発生した場合、参加者は放射線完了後いつでも登録可能。 コホート2参加者には、放射線療法のウォッシュアウト期間は必要ありません。
5. 他の研究薬剤を投与されている参加者。
6. L-T3または本研究で使用される他の薬剤と類似の化学的または生物学的組成の化合物に対するアレルギー反応の既往。
7. CYP450酵素の強力な阻害剤または強力な誘導剤である薬剤や物質を投与されている参加者は不適格。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspxなどの頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要。医師向け参考書（Physicians' Desk Referenceなど）もこの情報を提供する場合があります。 登録/インフォームドコンセント手順の一部として、参加者および/または法的親または保護者は、他の薬剤との相互作用のリスク、および新たな薬剤処方が必要な場合や参加者が検討している場合の対応について説明を受けます。
8. 進行中または活動性感染症を含むがこれに限らない、管理されていない併存疾患。
9. 妊娠可能な女性は、妊娠中または授乳中であってはならない。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性参加者は、HIV治療レジメンが少なくとも4週間安定していない場合、登録後8週間以内にレジメン変更を計画している場合、または重度の免疫不全状態にある場合、不適格。
11. バセドウ病またはその他の既存の甲状腺機能亢進症の診断。
12. 研究者の意見により、プロトコル治療に耐えられない可能性のある重度のタンパク質カロリー栄養不良の参加者。
13. 心不全、心筋梗塞、心筋症、またはTTE上の心室収縮機能不全（LVEF＜55%またはSF＜28%）の既往を含む、過去または活動性の臨床的心血管疾患、臨床的に有意な不整脈（心房細動、心房粗動、頻発性心室性期外収縮を含む）、臨床的に有意な末梢血管疾患の既往を有する参加者。
14. 管理されていない全身性高血圧（参加者が17歳以下の場合、年齢と身長の95パーセンタイルを超える収縮期血圧）の参加者。
15. 管理されていない糖尿病（HbA1c＞8%）または管理されていない尿崩症の参加者。