Лиотиронин в комбинации с режимом BIT при медуллобластоме с минимальной остаточной болезнью или без нее (PNOC044)

Критерии включения:

1. Фаза 1 и Фаза 2, Когорта 1:

   Участники должны иметь гистологически подтвержденную медуллобластому, которая рецидивировала/прогрессировала после стандартной первоначальной терапии. Подтверждение диагноза медуллобластомы по ткани требуется на момент постановки диагноза и не требуется на момент рецидива для включения в исследование.

2. Фаза 2, Когорта 2: Участники должны иметь спинномозговую жидкость (СМЖ) с бесклеточной дезоксирибонуклеиновой кислотой (cf-ДНК) +, оцененную в лаборатории, сертифицированной по CLIA или одобренной протоколом. После включения в исследование будет взят еще один образец СМЖ и централизованно проанализирован до начала терапии по протоколу для подтверждения позитивности по cf-ДНК.

3. Доказательство заболевания:

   Фаза 1 и Фаза 2, Когорта 1:

   У участников может быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание. Измеримое заболевание: Участники должны иметь четкое остаточное заболевание на момент включения, определяемое как опухоль, измеримая в двух перпендикулярных измерениях на МРТ. Оцениваемое заболевание: Диффузное лептоменингеальное заболевание ИЛИ четкие признаки заболевания на МРТ, которые могут не быть измеримыми в двух перпендикулярных измерениях.

   Фаза 2, Когорта 2:

   Для когорты с cf-ДНК+: Участникам не требуется иметь измеримое или оцениваемое заболевание, но они должны иметь позитивность по cf-ДНК в лаборатории, сертифицированной по CLIA или одобренной протоколом, как указано выше.

4. Предыдущая терапия: Участники должны были получить стандартную первоначальную терапию по поводу медуллобластомы (либо с краниоспинальным облучением, либо высокодозную химиотерапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Если использовалась другая терапия, это должно быть обсуждено с руководителями исследования до участия). Участники Фазы 1 и Фазы 2, когорты 1, могли получить дополнительную химиотерапию и/или лучевую терапию помимо стандартной первоначальной терапии до включения в исследование. Участники в рамках Фазы 2, когорты 1, должны были перенести как минимум один и не более двух рецидивов до включения в исследование.
5. Возраст 1-25 лет.
6. Оценочная шкала: Карновского ≥ 50 для участников > 16 лет и Лански ≥ 50 для участников ≤16 лет (см. Приложение A). Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателя работоспособности.
7. Для тех участников, которые в настоящее время получают левотироксин (Синтроид), у них должна быть стабильная дозировка как минимум в течение 3 месяцев до включения.

8. Требования к функции органов

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) в периферической крови ≥ 1000/кубический миллиметр (мм3)
   2. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/микролитр (мкл) (независимость от трансфузий, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов как минимум в течение 7 дней до включения).
   3. Уровень креатинина в сыворотке < 1,5 верхней границы нормы (ВГН) в учреждении/по референсному диапазону в зависимости от возраста и пола

   4. Общий билирубин ≤ 3 x верхней границы нормы (ВГН); при наличии синдрома Жильбера, общий билирубин ≤ 6 x ВГН или прямой билирубин ≤ 3 x ВГН

      • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 x верхней границы нормы (ВГН)
      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 x ВГН. 3.3.7.4 Адекватная неврологическая функция определяется как:
      • Участники с эпилептическим расстройством могут быть включены, если оно хорошо контролируется. Участники, принимающие неиндуцирующие ферменты противоэпилептические препараты, могут быть исключены в зависимости от взаимодействия(й) с исследуемым препаратом. 3.3.7.5 Адекватная сердечная функция определяется как:
      • Нормальная систолическая функция левого желудочка при базовой трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ)
      • Нормальная систолическая функция левого желудочка определяется как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >55% или фракция укорочения (ФУ) >28%.

   И

   • Отсутствие клинически значимой аритмии на базовой ЭКГ (синусовая аритмия, синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, ранняя реполяризация и АВ-блокада I степени при интервале PR < 300 миллисекунд (мс) не считаются клинически значимыми аритмиями).
   • Кроме того, следующие находки на ЭКГ не считаются клинически значимыми при условии нормальной эхокардиограммы:
   • Отклонение электрической оси сердца влево
   • Увеличение левого предсердия
   • Увеличение правого предсердия
   • Возможная гипертрофия левого желудочка
   • Возможная гипертрофия правого желудочка
   • Неспецифические изменения зубца Т 3.3.7.6 Для когорты Фазы 1 требуется нормальная функция надпочечниковой оси. Для участников когорты Фазы 2 должна быть контролируемая надпочечниковая недостаточность >3 месяцев (без изменения плана заместительной терапии стероидами или стресс-дозы как минимум в течение 3 месяцев).
   • Нормальная функция надпочечниковой оси определяется как:
   • Утренний (AM) кортизол >11 мкг/децилитр (дл)
   • Если AM кортизол <11 микрограмм (мкг)/дл, тест стимуляции косинтропином с повышением до >18
9. Эндокринные состояния: Участники с несахарным диабетом, сахарным диабетом или получающие левотироксин должны иметь стабильную дозировку и контроль как минимум в течение 3 месяцев до включения.

10. Только для Когорты 1: участники должны восстановиться после любой хирургической процедуры до включения в это исследование (см. ниже примеры больших, промежуточных и малых хирургических процедур):

    1. Участники с большой хирургической процедурой в течение 28 дней до включения должны быть исключены.
    2. Участники с промежуточной хирургической процедурой в течение 14 дней до включения должны быть исключены.
    3. Для малых хирургических процедур (включая установку катетера Бровиака или инфузионного порта) участники не должны получать первую запланированную дозу бевацизумаба до заживления раны и истечения как минимум 7 дней.
    4. Не должно быть ожидания необходимости в больших хирургических процедурах в ходе исследования.
11. Влияние L-T3 в комбинации с химиотерапией на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до начала исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения L-T3 и химиотерапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
12. Участники должны быть включены в PNOC COMP, если PNOC COMP открыт для набора в включающем учреждении.
13. Законный родитель/опекун или участник должен быть способен понимать и готов подписать письменное информированное согласие и форму согласия, в зависимости от ситуации.

Критерии исключения:

1. Только для Когорты 1: участники, которые ранее лечились комбинацией BIT. Лечение отдельно бевацизумабом, иринотеканом или TMZ не является критерием исключения.
2. Участники, которые получали миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель до включения в исследование, или те, кто не восстановился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем 4 недели назад. (Участники, получающие химиотерапию непосредственно в СМЖ в дозах, не ожидаемых как миелосупрессивные, могли получить терапию до 7 дней до включения).
3. Участники должны находиться как минимум 7 дней после завершения терапии биологическим агентом или агентом малых молекул или немиелосупрессивным химиотерапевтическим агентом. Для любого агента с известными нежелательными явлениями, которые могут возникать позже чем через 7 дней после введения, период до включения должен превышать время, в течение которого, как известно, возникают нежелательные явления. Такие участники также должны быть обсуждены с руководителями исследования.
4. Лучевая терапия: Для участников Фазы 1 и Фазы 2, Когорты 1, опухоль, обозначенная как "измеримая" для целей протокола, не должна была получать облучение в течение 6 недель до начала исследования, и фокальное облучение областей симптоматического метастатического заболевания не должно проводиться в течение 14 дней до начала исследования. Если новая опухоль возникает вне поля облучения, участник имеет право на включение в любой момент времени после завершения лучевой терапии. Для участников Когорты 2 не требуется периода отмывки для лучевой терапии.
5. Участники, получающие любые другие исследуемые агенты.
6. История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с L-T3 или другими агентами, используемыми в исследовании.
7. Участники, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами ферментов CYP450, не имеют права на участие. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно консультироваться с часто обновляемым списком, таким как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочники, такие как Physicians' Desk Reference, также могут предоставлять эту информацию. В рамках процедур включения/информированного согласия участник и/или законный родитель или опекун будут проинформированы о риске взаимодействий с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает.
8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, текущей или активной инфекцией.
9. Женщины детородного потенциала не должны быть беременны или кормить грудью.
10. Участники с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) будут не иметь права на участие, если режим терапии ВИЧ не был стабильным как минимум в течение 4 недель или есть намерение изменить режим в течение 8 недель после включения, или если они имеют тяжелый иммунодефицит.
11. Диагноз болезни Грейвса или другого ранее существовавшего гипертиреоидного заболевания.
12. Участники с тяжелой белково-калорийной недостаточностью, которые, по мнению исследователя, могут не переносить терапию по протоколу.
13. Участники с предыдущим или активным клиническим сердечно-сосудистым заболеванием, включая историю сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, кардиомиопатии или систолической дисфункции желудочков на ТТЭ (ФВЛЖ <55% или ФУ <28%), клинически значимой аритмией (включая фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, частую желудочковую эктопию), клинически значимым заболеванием периферических сосудов.
14. Участники с неконтролируемой системной гипертензией (систолическое артериальное давление > 95-го процентиля для возраста и роста, если участнику ≤ 17 лет)
15. Участники с неконтролируемым сахарным диабетом (HbA1c >8%) или неконтролируемым несахарным диабетом