Liothyronina w połączeniu ze schematem BIT w leczeniu rdzeniaka zarodkowego z obecnością lub bez obecności minimalnej choroby resztkowej (PNOC044)

Kryteria włączenia:

1. Faza 1 i Faza 2, Kohorta 1:

   Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone medulloblastoma, które nawróciło/postępuje po standardowej terapii wstępnej. Potwierdzenie tkankowe rozpoznania medulloblastoma jest wymagane przy rozpoznaniu i nie jest wymagane w momencie nawrotu do włączenia do badania.

2. Faza 2, Kohorta 2: Uczestnicy muszą mieć płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) z wolnokomórkowym kwasem deoksyrybonukleinowym (cf-DNA) + ocenionym w laboratorium certyfikowanym CLIA (Chemiluminescent immunoassay) lub zatwierdzonym przez protokół. Po włączeniu do badania, kolejna próbka CSF zostanie pobrana i przeanalizowana centralnie przed rozpoczęciem terapii zgodnie z protokołem w celu weryfikacji pozytywności cf-DNA.

3. Dowód choroby:

   Faza 1 i Faza 2, Kohorta 1:

   Uczestnicy mogą mieć mierzalną lub ocenialną chorobę. Mierzalna choroba: Uczestnicy muszą mieć wyraźną chorobę resztkową w momencie rekrutacji, zdefiniowaną jako guz mierzalny w dwóch prostopadłych wymiarach w MRI. Ocenialna choroba: Rozlane zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych LUB wyraźny dowód choroby w MRI, który może nie być mierzalny w dwóch prostopadłych wymiarach.

   Faza 2, Kohorta 2:

   Dla kohorty cf-DNA dodatniej: Uczestnicy nie muszą mieć mierzalnej lub ocenialnej choroby, ale muszą mieć pozytywność cf-DNA w laboratorium certyfikowanym CLIA lub zatwierdzonym przez protokół, jak wyżej.

4. Poprzednia terapia: Uczestnicy muszą otrzymać standardową terapię wstępną dla medulloblastoma (zarówno z napromienianiem czaszkowo-rdzeniowym, jak i wysokodawkową chemioterapią z ratunkiem autologicznych komórek macierzystych. Jeśli zastosowano inną terapię, musi być omówiona z przewodniczącymi badania przed udziałem). Uczestnicy w Fazie 1 i Faze 2 kohorty 1 mogli otrzymać dalszą chemioterapię i/lub radioterapię poza standardową terapią wstępną przed rekrutacją do badania. Uczestnicy w Faze 2 kohorty 1 musieli doświadczyć co najmniej jednego, a co najwyżej dwóch nawrotów przed rekrutacją do badania.
5. Wiek 1-25 lat.
6. Wskaźnik sprawności: Karnofsky ≥ 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky ≥ 50 dla uczestników ≤16 lat (patrz Załącznik A). Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale są na wózku inwalidzkim, będą uznawani za mobilnych w celu oceny wskaźnika sprawności.
7. Dla tych uczestników obecnie leczonych lewotyroksyną (Synthroid) muszą mieć stabilne dawkowanie przez co najmniej 3 miesiące przed rekrutacją.

8. Wymagania dotyczące funkcji narządów

   1. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm³
   2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/μL (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako nieotrzymywanie transfuzji płytek przez co najmniej 7 dni przed rekrutacją).
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × górna granica normy (ULN) instytucjonalnej/referencyjnej w zależności od wieku i płci

   4. Całkowita bilirubina ≤ 3 × górna granica normy (ULN); w obecności zespołu Gilberta, całkowita bilirubina ≤ 6 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 3 × ULN

      • Alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 5 × górna granica normy (ULN)
      • Asparaginianowa aminotransferaza (AST) ≤ 5 × ULN. 3.3.7.4 Odpowiednia funkcja neurologiczna zdefiniowana jako:
      • Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni, jeśli są dobrze kontrolowani. Uczestnicy przyjmujący nieindukujące enzymów leki przeciwdrgawkowe mogą być wykluczeni w zależności od interakcji z lekiem badawczym. 3.3.7.5 Odpowiednia funkcja serca zdefiniowana jako:
      • Prawidłowa skurczowa funkcja lewej komory w podstawowym przezklatkowym badaniu echokardiograficznym (TTE)
      • Prawidłowa skurczowa funkcja lewej komory jest zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >55% lub frakcja skrócenia (SF) >28%.

   ORAZ

   • Brak klinicznie istotnej arytmii w podstawowym EKG (arytmia zatokowa, tachykardia zatokowa, bradykardia zatokowa, wczesna repolaryzacja i blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, gdy odstęp PR < 300 ms, nie są uważane za klinicznie istotne arytmie).
   • Dodatkowo, następujące wyniki EKG nie są uważane za klinicznie istotne w kontekście prawidłowego echokardiogramu:
   • Odchylenie osi w lewo
   • Powiększenie lewego przedsionka
   • Powiększenie prawego przedsionka
   • Możliwy przerost lewej komory
   • Możliwy przerost prawej komory
   • Niespecyficzne zaburzenie załamka T 3.3.7.6 Dla kohorty Fazy 1 wymagana jest prawidłowa funkcja osi nadnerczy. Dla tych uczestników w kohorcie Fazy 2, muszą mieć kontrolowaną niewydolność nadnerczy >3 miesięcy (brak zmian w zastępczej terapii steroidowej lub planie dawek stresowych przez co najmniej 3 miesiące).
   • Prawidłowa funkcja osi nadnerczy zdefiniowana jako:
   • Poranny (AM) kortyzol >11 μg/dL
   • Jeśli AM kortyzol jest <11 μg/dL, test stymulacji kosyntropiną ze wzrostem do >18
9. Warunki endokrynologiczne: Uczestnicy z moczówką prostą, cukrzycą lub leczeni lewotyroksyną muszą mieć stabilne dawkowanie i kontrolę przez co najmniej 3 miesiące przed rekrutacją

10. Tylko dla Kohorty 1: uczestnicy muszą wyzdrowieć z jakiejkolwiek procedury chirurgicznej przed włączeniem do tego badania (patrz poniżej przykłady głównych, pośrednich i drobnych procedur chirurgicznych):

    1. Uczestnicy z główną procedurą chirurgiczną w ciągu 28 dni przed rekrutacją powinni być wykluczeni.
    2. Uczestnicy z pośrednią procedurą chirurgiczną w ciągu 14 dni przed rekrutacją powinni być wykluczeni.
    3. Dla drobnych procedur chirurgicznych (w tym założenia linii Broviaca lub portu infuzyjnego), uczestnicy nie powinni otrzymać pierwszej planowanej dawki bewacizumabu aż do zagojenia rany i upływu co najmniej 7 dni.
    4. Nie powinno być przewidywania potrzeby głównych procedur chirurgicznych w trakcie badania.
11. Efekty L-T3 z chemioterapią na rozwijający się ludzki płód są nieznane. Z tego powodu oraz ponieważ środki chemioterapeutyczne, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed włączeniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania L-T3 i chemioterapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
12. Uczestnicy muszą być zarejestrowani w PNOC COMP, jeśli PNOC COMP jest otwarty dla rekrutacji w instytucji rekrutującej.
13. Prawny rodzic/opiekun lub uczestnik musi być w stanie zrozumieć i być gotowy podpisać pisemną świadomą zgodę i dokument asentu, jeśli dotyczy.

Kryteria wyłączenia:

1. Tylko dla Kohorty 1: uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni BIT w kombinacji. Leczenie pojedynczym bewacizumabem, irynotekanem lub TMZ nie jest kryterium wykluczenia.
2. Uczestnicy, którzy otrzymali mielosupresyjną chemioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. (Uczestnicy otrzymujący chemioterapię bezpośrednio do CSF w dawkach nieoczekiwanych jako mielosupresyjne mogli otrzymać terapię do 7 dni przed rekrutacją).
3. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii środkiem biologicznym lub małocząsteczkowym lub nie-mielosupresyjnym środkiem chemioterapeutycznym. Dla każdego środka ze znanymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po 7 dniach od podania, okres przed rekrutacją musi przekraczać czas, w którym znane są występowanie działań niepożądanych. Tacy uczestnicy powinni również być omówieni z przewodniczącymi badania.
4. Radioterapia: Dla uczestników w Faze 1 i Faze 2 Kohorty 1, guz oznaczony jako "mierzalny" dla celów protokołu nie mógł otrzymać radioterapii w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania, a ogniskowa radioterapia do obszarów objawowej choroby przerzutowej nie mogła być podana w ciągu 14 dni od włączenia do badania. Jeśli nowa zmiana występuje poza polem napromieniania, uczestnik jest uprawniony do rejestracji w dowolnym momencie od zakończenia radioterapii. Dla uczestników Kohorty 2 nie ma wymaganego okresu wypłukania dla radioterapii.
5. Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze.
6. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do L-T3 lub innych środków stosowanych w badaniu.
7. Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP450, są niekwalifikowalni. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne konsultowanie często aktualizowanej listy, takiej jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; podręczniki medyczne, takie jak Physicians' Desk Reference, również mogą dostarczać tej informacji. W ramach procedur rekrutacji/świadomej zgody, uczestnik i/lub prawny rodzic lub opiekun będą pouczeni o ryzyku interakcji z innymi środkami i co zrobić, jeśli nowe leki muszą być przepisane lub jeśli uczestnik rozważa.
8. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczona do, trwającej lub aktywnej infekcji.
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
10. Uczestnicy dodatni na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) będą niekwalifikowalni, jeśli schemat terapii HIV nie był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie lub istnieje zamiar zmiany schematu w ciągu 8 tygodni po rekrutacji, lub jeśli są ciężko upośledzeni immunologicznie.
11. Rozpoznanie choroby Gravesa-Basedowa lub innej istniejącej wcześniej choroby nadczynności tarczycy.
12. Uczestnicy z ciężkim niedożywieniem białkowo-kalorycznym, które w opinii badacza może nie tolerować terapii zgodnej z protokołem.
13. Uczestnicy z wcześniejszą lub aktywną kliniczną chorobą sercowo-naczyniową, w tym historią niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, kardiomiopatii lub dysfunkcji skurczowej komór w TTE (LVEF <55% lub SF <28%), klinicznie istotną arytmią (w tym migotaniem przedsionków, trzepotaniem przedsionków, częstą ekstrasystolią komorową), klinicznie istotną chorobą naczyń obwodowych.
14. Uczestnicy z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi > 95 percentyla dla wieku i wzrostu, jeśli uczestnik ma ≤ 17 lat)
15. Uczestnicy z niekontrolowaną cukrzycą (HbA1c >8%) lub niekontrolowaną moczówką prostą