Liothyronin i kombinasjon med BIT-regimet for medulloblastom med eller uten minimal rest-sykdom (PNOC044)

Inklusjonskriterier:

1. Fase 1 og Fase 2, Kohort 1:

   Deltakere må ha histologisk bekreftet medulloblastom som har tilbakefall/progresjon etter standard første linje-behandling. Vevsbekreftelse av medulloblastomdiagnose kreves ved diagnosetidspunktet og kreves ikke ved tilbakefallstidspunktet for inklusjon i studien.

2. Fase 2, Kohort 2: Deltakere må ha cerebrospinalvæske (CSF) med cell-fritt deoksyribonukleinsyre (cf-DNA) + vurdert i et CLIA-sertifisert eller protokollgodkjent laboratorium. Etter inklusjon i studien vil en annen CSF-prøve bli samlet inn og analysert sentralt før oppstart av protokollbehandling for å verifisere cf-DNA-positivitet.

3. Dokumentasjon av sykdom:

   Fase 1 og Fase 2, Kohort 1:

   Deltakere kan ha enten målbart eller evaluerbart sykdomsmål. Målbar sykdom: Deltakere må ha tydelig residual sykdom ved inklusjonstidspunktet, definert som tumor som er målbart i to vinkelrette dimensjoner på MRI. Evaluerbar sykdom: Diffus leptomeningeal sykdom ELLER tydelig MRI-bevis for sykdom som kanskje ikke er målbart i to vinkelrette dimensjoner.

   Fase 2, Kohort 2:

   For cf-DNA-positiv kohort: Deltakere trenger ikke ha målbart eller evaluerbart sykdomsmål, men må ha cf-DNA-positivitet i et CLIA-sertifisert eller protokollgodkjent laboratorium, som ovenfor.

4. Forbehandling: Deltakere må ha mottatt standard første linje-behandling for medulloblastom (enten med kraniospinal stråling eller høydosisk kjemoterapi og autolog stamcellerescue. Hvis annen behandling er brukt, må dette diskuteres med studieledere før deltakelse). Deltakere for Fase 1 og Fase 2 kohort 1 kan ha mottatt ytterligere kjemoterapi og/eller stråleterapi utover standard første linje-behandling før studiestart. Deltakere i Fase 2 kohort 1 må ha opplevd minst ett, og maksimalt to, tilbakefall før studiestart.
5. Alder 1-25 år.
6. Ytelsesscore: Karnofsky ≥ 50 for deltakere > 16 år og Lansky ≥ 50 for deltakere ≤16 år (se Vedlegg A). Deltakere som ikke kan gå på grunn av lammelse, men som er i rullestol, vil bli betraktet som ambulante for vurdering av ytelsesscore.
7. For de deltakerne som for tiden behandles med levotyroksin (Synthroid), må de ha stabil dosering i minst 3 måneder før inklusjon.

8. Organfunksjonskrav

   1. Perifert absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1000/kubikkmillimeter (mm3)
   2. Blodplateantall ≥ 75 000/mikroliter (μL) (transfusjonsuavhengig, definert som ikke å ha mottatt blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før inklusjon).
   3. Serumkreatinin < 1,5 × institusjonell/referanseområde øvre normalgrense (ULN) basert på alder og kjønn

   4. Total bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN); ved tilstedeværelse av Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 6 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 3 × ULN

      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × øvre normalgrense (ULN)
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN. 3.3.7.4 Tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som: Deltakere med anfallssykdom kan inkluderes dersom den er godt kontrollert. Deltakere på ikke-enzyminduserende antikonvulsiva kan utelukkes avhengig av interaksjon(er) med studiemedikament. 3.3.7.5 Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: Normal venstre ventrikkel systolisk funksjon på basistranstorakalt ekkokardiogram (TTE) Normal venstre ventrikkel systolisk funksjon er definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >55 % eller forkortingsfraksjon (SF) >28 %.

   OG

   • Ingen klinisk signifikant arytmi på basis-ECG (sinusarytmi, sinustakykardi, sinusbradykardi, tidlig repolarisering og førstegrads atrioventrikulær blokk når PR-intervall < 300 millisekunder (ms) ikke betraktes som klinisk signifikante arytmier).
   • I tillegg er følgende ECG-funn ikke betraktet som klinisk signifikante ved normal ekkokardiogram: Venstreakseavvik Venstre atrieforstørrelse Høyre atrieforstørrelse Mulig venstre ventrikkelhypertrofi Mulig høyre ventrikkelhypertrofi Ikke-spesifikk T-bølgeavvik 3.3.7.6 For Fase 1-kohorten kreves normal adrenalaksefunksjon. For deltakere i Fase 2-kohorten må ha kontrollert binyreinsuffisiens >3 måneder (ingen endring i steroiderstatning eller stressdoseplan i minst 3 måneder). Normal adrenalaksefunksjon definert som: Morgen (AM) kortisol >11mcg/deciliter (dL) Hvis AM-kortisol er <11 mikrogram (mcg)/dL, kosyntropinstimulasjonstest med økning til >18
9. Endokrine tilstander: Deltakere med diabetes insipidus, diabetes mellitus, eller som behandles med levotyroksin, må ha stabil dosering og kontroll i minst 3 måneder før inklusjon

10. Kun for Kohort 1: deltakere må ha kommet seg fra enhver kirurgisk prosedyre før inklusjon i denne studien (se nedenfor for eksempler på større, mellomstore og mindre kirurgiske prosedyrer):

    1. Deltakere med en større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før inklusjon bør utelukkes.
    2. Deltakere med en mellomstor kirurgisk prosedyre innen 14 dager før inklusjon bør utelukkes.
    3. For mindre kirurgiske prosedyrer (inkludert Broviac-kateter eller infusaport-plassering), bør deltakere ikke motta den første planlagte dosen av bevacizumab før såret er helet og minst 7 dager har gått.
    4. Det bør ikke være forventning om behov for større kirurgiske prosedyrer i løpet av studien.
11. Effektene av L-T3 med kjemoterapi på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi kjemoterapimidler samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studiestart, i løpet av studieperioden og 4 måneder etter fullført L-T3- og kjemoterapigiving. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
12. Deltakere må inkluderes i PNOC COMP dersom PNOC COMP er åpen for inklusjon ved inkluderende institusjon.
13. En juridisk foresatt/verge eller deltaker må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykke og assent-dokument, etter behov.

Eksklusjonskriterier:

1. Kun for Kohort 1: deltakere som tidligere har blitt behandlet med BIT i kombinasjon. Behandling med individuell bevacizumab, irinotekan eller TMZ er ikke et eksklusjonskriterium.
2. Deltakere som har hatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker før inklusjon i studien eller de som ikke har kommet seg fra bivirkninger på grunn av midler gitt mer enn 4 uker tidligere. (Deltakere som mottar kjemoterapi direkte i CSF i doser som ikke forventes å være myelosuppressive kan ha mottatt behandling opp til 7 dager før inklusjon).
3. Deltakere må være minst 7 dager siden fullført behandling med et biologisk eller småmolekylært middel eller ikke-myelosuppressivt kjemoterapimiddel. For ethvert middel med kjente bivirkninger som kan oppstå utover 7 dager etter administrasjon, må perioden før inklusjon være utover tiden hvor bivirkninger er kjent for å oppstå. Slike deltakere bør også diskuteres med studieledere.
4. Stråling: For deltakere i Fase 1 og Fase 2 Kohort 1, må tumor utpekt som "målbart" for protokollformål ikke ha mottatt stråling innen 6 uker før studiestart og fokal stråling til områder med symptomatisk metastatisk sykdom må ikke gis innen 14 dager av studiestart. Hvis en ny lesjon oppstår utenfor strålingsfeltet, er deltakeren kvalifisert til inklusjon når som helst fra fullført stråling. For Kohort 2-deltakere er det ikke påkrevd utvasking for stråleterapi.
5. Deltakere som mottar andre forsøksmidler.
6. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som L-T3 eller andre midler brukt i studien.
7. Deltakere som mottar medikamenter eller substanser som er sterke hemmere eller sterke indusere av CYP450-enzymer er ikke kvalifiserte. Fordi listen over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som del av inklusjons-/informert samtykkeprosedyrene vil deltakeren og/eller juridisk foresatt eller verge bli veiledet om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som bør gjøres hvis nye medikamenter må foreskrives eller hvis deltakeren vurderer.
8. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon.
9. Kvinner i fruktbar alder må ikke være gravide eller gi bryst.
10. Human immunsviktvirus- (HIV) positive deltakere vil være uegnet dersom HIV-behandlingsregimet ikke har vært stabilt i minst 4 uker eller det er intensjon om å endre regimen innen 8 uker etter inklusjon, eller hvis de er alvorlig immunkompromitterte.
11. Diagnose av Graves sykdom eller annen forhåndseksisterende hyperthyroid sykdom.
12. Deltakere med alvorlig proteinkaloriunderernæring som etter forskerens mening kanskje ikke tåler protokollbehandling.
13. Deltakere med tidligere eller aktiv klinisk kardiovaskulær sykdom, inkludert historie med hjertesvikt, hjerteinfarkt, kardiomyopati, eller ventrikkel systolisk dysfunksjon på TTE (LVEF <55 % eller SF <28 %), klinisk signifikant arytmi (inkludert atrieflimmer, atrieflagring, hyppig ventrikulær ektopi), klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom.
14. Deltakere med ukontrollert systemisk hypertensjon (systolisk blodtrykk > 95. persentil for alder og høyde hvis deltaker er ≤ 17 år)
15. Deltakere med ukontrollert diabetes mellitus (HbA1c >8 %) eller ukontrollert diabetes insipidus