Liotyronin v kombinaci s režimem BIT pro meduloblastom s minimálním reziduálním onemocněním nebo bez něj (PNOC044)

Kritéria pro zařazení:

1. Fáze 1 a Fáze 2, Kohorta 1:

   Účastníci musí mít histologicky potvrzený meduloblastom, který recidivoval/progresoval po standardní úvodní léčbě. Tkáňové potvrzení diagnózy meduloblastomu je vyžadováno v době diagnózy a není vyžadováno v době relapsu pro vstup do studie.

2. Fáze 2, Kohorta 2: Účastníci musí mít mozkomíšní mok (CSF) s bezbuněčnou deoxyribonukleovou kyselinou (cf-DNA) + hodnocenou v laboratoři certifikované CLIA (Chemiluminescent immunoassay) nebo schválené protokolem. Po vstupu do studie bude odebrán další vzorek CSF a centrálně analyzován před zahájením léčby dle protokolu, aby se ověřila pozitivita cf-DNA.

3. Důkaz onemocnění:

   Fáze 1 a Fáze 2, Kohorta 1:

   Účastníci mohou mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění: Účastníci musí mít v době zápisu jasné reziduální onemocnění, definované jako nádor měřitelný ve dvou kolmých rozměrech na MRI. Hodnotitelné onemocnění: Difúzní leptomeningeální onemocnění NEBO jasný MRI důkaz onemocnění, který nemusí být měřitelný ve dvou kolmých rozměrech.

   Fáze 2, Kohorta 2:

   Pro kohortu cf-DNA pozitivní: Účastníci nemusí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, ale musí mít pozitivitu cf-DNA v laboratoři certifikované CLIA nebo schválené protokolem, jak je uvedeno výše.

4. Předchozí léčba: Účastníci musí mít absolvovanou standardní úvodní léčbu meduloblastomu (buď kraniospinální radiace nebo vysokodávkovanou chemoterapii s autologní záchranou kmenovými buňkami). Pokud byla použita jiná léčba, musí být prodiskutována s předsedy studie před účastí. Účastníci pro Fázi 1 a Fázi 2, kohorta 1, mohli před zápisem do studie podstoupit další chemoterapii a/nebo radiační terapii nad rámec standardní úvodní léčby. Účastníci ve Fázi 2, kohorta 1, musí mít před zápisem do studie zažito alespoň jedno, nejvýše však dvě relapsy.
5. Věk 1-25 let.
6. Výkonnostní skóre: Karnofského skóre ≥ 50 pro účastníky > 16 let a Lanskyho skóre ≥ 50 pro účastníky ≤16 let (viz Příloha A). Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považováni za mobilní pro účely hodnocení výkonnostního skóre.
7. Pro ty účastníky, kteří jsou aktuálně léčeni levotyroxinem (Synthroid), musí mít stabilní dávkování po dobu minimálně 3 měsíců před zápisem.

8. Požadavky na funkci orgánů

   1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/kubický milimetr (mm3)
   2. Počet trombocytů ≥ 75 000/mikrolitr (uL) (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání transfuzí trombocytů po dobu alespoň 7 dnů před zápisem).
   3. Hladina sérového kreatininu < 1,5 horní hranice normálního rozmezí (ULN) instituce/referenčního rozmezí na základě věku a pohlaví

   4. Celkový bilirubin ≤ 3 x horní hranice normy (ULN); v přítomnosti Gilbertova syndromu, celkový bilirubin ≤ 6 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 3 x ULN

      • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 x horní hranice normy (ULN)
      • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 x ULN. 3.3.7.4 Adekvátní neurologická funkce definovaná jako:
      • Účastníci s epileptickým onemocněním mohou být zařazeni, pokud je onemocnění dobře kontrolováno. Účastníci na neenzym-indukujících antikonvulzivech mohou být vyloučeni v závislosti na interakci/ách se studijním lékem. 3.3.7.5 Adekvátní srdeční funkce definovaná jako:
      • Normální systolická funkce levé komory na základním transtorakálním echokardiogramu (TTE)
      • Normální systolická funkce levé komory je definována jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >55% nebo zkrácení frakce (SF) >28%.

   A

   • Žádná klinicky významná arytmie na základním EKG (sinusová arytmie, sinusová tachykardie, sinusová bradykardie, časná repolarizace a atrioventrikulární blok 1. stupně, když interval PR < 300 milisekund (ms), nejsou považovány za klinicky významné arytmie).
   • Dále následující nálezy na EKG nejsou považovány za klinicky významné při normálním echokardiogramu:
   • Deviace osy doleva
   • Zvětšení levé síně
   • Zvětšení pravé síně
   • Možná hypertrofie levé komory
   • Možná hypertrofie pravé komory
   • Nespecifická abnormalita T vlny 3.3.7.6 Pro kohortu Fáze 1 je vyžadována normální funkce osy nadledvin. Pro ty účastníky v kohortě Fáze 2 musí mít kontrolovanou adrenální insuficienci >3 měsíce (žádná změna v substituční steroidní terapii nebo plánu stresových dávek po dobu alespoň 3 měsíců).
   • Normální funkce osy nadledvin definovaná jako:
   • Ranní (AM) kortizol >11mcg/decilitr (dL)
   • Pokud je AM kortizol <11 mikrogram (mcg)/dL, kosyntropinový stimulační test s vzestupem na >18
9. Endokrinní stavy: Účastníci s diabetes insipidus, diabetes mellitus nebo léčení levotyroxinem musí mít stabilní dávkování a kontrolu po dobu minimálně 3 měsíců před zápisem.

10. Pouze pro Kohortu 1: účastníci se musí zotavit z jakéhokoli chirurgického zákroku před zápisem do této studie (viz níže příklady velkých, středních a malých chirurgických zákroků):

    1. Účastníci s velkým chirurgickým zákrokem do 28 dnů před zápisem by měli být vyloučeni.
    2. Účastníci se středním chirurgickým zákrokem do 14 dnů před zápisem by měli být vyloučeni.
    3. U malých chirurgických zákroků (včetně zavedení Broviac katétru nebo infuzního portu) by účastníci neměli dostat první plánovanou dávku bevacizumabu, dokud se rána nezahojí a neuplyne alespoň 7 dnů.
    4. Během průběhu studie by nemělo být očekáváno, že bude potřeba velkých chirurgických zákroků.
11. Účinky L-T3 s chemoterapií na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože chemoterapeutické látky i další terapeutické látky používané v této studii jsou známy jako teratogenní, ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání L-T3 a chemoterapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
12. Účastníci musí být zapsáni do PNOC COMP, pokud je PNOC COMP otevřen pro zápis v zapisující instituci.
13. Zákonný rodič/opatrovník nebo účastník musí být schopen porozumět a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasný dokument, jak je vhodné.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pouze pro Kohortu 1: účastníci, kteří byli dříve léčeni BIT v kombinaci. Léčba jednotlivým bevacizumabem, irinotekanem nebo TMZ není kritériem pro vyloučení.
2. Účastníci, kteří podstoupili myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny. (Účastníci přijímající chemoterapii přímo do CSF v dávkách, u kterých se neočekává myelosuprese, mohli dostat terapii až do 7 dnů před zápisem).
3. Účastníci musí mít od ukončení terapie biologickým nebo malomolekulárním činidlem nebo nemylosupresivním chemoterapeutickým činidlem uplynulo alespoň 7 dnů. U jakéhokoli činidla se známými nežádoucími účinky, které se mohou vyskytnout i po 7 dnech od podání, musí být období před zápisem delší než doba, během které jsou nežádoucí účinky známy. Takové účastníky by také měli prodiskutovat předsedové studie.
4. Radiace: Pro účastníky ve Fázi 1 a Fázi 2, Kohorta 1, nádor určený jako "měřitelný" pro účely protokolu nesměl dostat radiaci do 6 týdnů před vstupem do studie a fokální radiace do oblastí symptomatického metastatického onemocnění nesmí být podána do 14 dnů od vstupu do studie. Pokud se nová léze vyskytne mimo radiační pole, je účastník způsobilý k zápisu v jakémkoli časovém bodě od dokončení radiace. Pro účastníky Kohorty 2 není vyžadována žádná vyrovnávací doba pro radiační terapii.
5. Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřované látky.
6. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako L-T3 nebo jiným látkám používaným ve studii.
7. Účastníci přijímající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP450 enzymů, jsou nevhodní. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference, mohou také poskytnout tyto informace. Jako součást postupů zápisu/informovaného souhlasu bude účastník a/nebo zákonný rodič nebo opatrovník poučen o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky, nebo pokud účastník uvažuje.
8. Nekontrolovaná průběžná onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci.
9. Ženy v reprodukčním věku nesmí být těhotné nebo kojit.
10. Účastníci pozitivní na lidský virus imunodeficience (HIV) budou nevhodní, pokud režim HIV terapie nebyl stabilní po dobu alespoň 4 týdnů nebo pokud je záměr změnit režim do 8 týdnů po zápisu, nebo pokud jsou těžce imunokompromitovaní.
11. Diagnóza Gravesovy choroby nebo jiného předchozího hypertyreoidního onemocnění.
12. Účastníci s těžkou protein-kalorickou podvýživou, která podle názoru vyšetřovatele nemusí tolerovat léčbu dle protokolu.
13. Účastníci s předchozím nebo aktivním klinickým kardiovaskulárním onemocněním, včetně anamnézy srdečního selhání, infarktu myokardu, kardiomyopatie nebo systolické dysfunkce komory na TTE (LVEF <55% nebo SF <28%), klinicky významnou arytmií (včetně fibrilace síní, flutteru síní, časté komorové ektopie), klinicky významným periferním cévním onemocněním.
14. Účastníci s nekontrolovanou systémovou hypertenzí (systolický krevní tlak > 95. percentil pro věk a výšku, pokud je účastník ≤ 17 let)
15. Účastníci s nekontrolovaným diabetes mellitus (HbA1c >8%) nebo nekontrolovaným diabetes insipidus