Liothyronine en combinaison avec le protocole BIT pour le médulloblastome avec ou sans maladie résiduelle minime (PNOC044)

Critères d'inclusion :

1. Phase 1 et Phase 2, Cohorte 1 :

   Les participants doivent avoir un médulloblastome histologiquement confirmé qui a récidivé/progressé après un traitement initial standard. Une confirmation tissulaire du diagnostic de médulloblastome est requise au moment du diagnostic et n'est pas requise au moment de la récidive pour l'entrée dans l'étude.

2. Phase 2, Cohorte 2 : Les participants doivent avoir du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec de l'ADN libre circulant (ADNlc) + évalué dans un laboratoire certifié CLIA ou approuvé par le protocole. Après l'entrée dans l'étude, un autre échantillon de LCR sera prélevé et analysé de manière centralisée avant le début du traitement du protocole pour vérifier la positivité de l'ADNlc.

3. Preuve de maladie :

   Phase 1 et Phase 2, Cohorte 1 :

   Les participants peuvent avoir soit une maladie mesurable, soit une maladie évaluable. Maladie mesurable : Les participants doivent avoir une maladie résiduelle claire au moment de l'inclusion, définie comme une tumeur mesurable dans deux dimensions perpendiculaires sur l'IRM. Maladie évaluable : Maladie leptoméningée diffuse OU preuve claire d'une maladie à l'IRM qui peut ne pas être mesurable dans deux dimensions perpendiculaires.

   Phase 2, Cohorte 2 :

   Pour la cohorte ADNlc positif : Les participants ne sont pas tenus d'avoir une maladie mesurable ou évaluable mais doivent avoir une positivité de l'ADNlc dans un laboratoire certifié CLIA ou approuvé par le protocole, comme indiqué ci-dessus.

4. Traitement antérieur : Les participants doivent avoir reçu un traitement initial standard pour le médulloblastome (soit avec une radiothérapie cranio-spinale, soit une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par cellules souches autologues. Si un autre traitement a été utilisé, il doit être discuté avec les responsables de l'étude avant la participation). Les participants de la Phase 1 et de la Cohorte 1 de la Phase 2 peuvent avoir reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie supplémentaire au-delà du traitement initial standard avant l'inscription à l'essai. Les participants de la Cohorte 1 de la Phase 2 doivent avoir connu au moins une, et au plus, deux récidives avant l'inscription à l'étude.
5. Âge de 1 à 25 ans.
6. Score de performance : Karnofsky ≥ 50 pour les participants > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les participants ≤ 16 ans (voir Annexe A). Les participants incapables de marcher à cause d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires pour l'évaluation du score de performance.
7. Pour les participants actuellement traités avec de la lévothyroxine (Synthroid), ils doivent avoir une posologie stable pendant au moins 3 mois avant l'inscription.

8. Exigences de fonction organique

   1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) périphérique ≥ 1000/millimètres cubes (mm3)
   2. Numération plaquettaire ≥ 75 000/microlitre (μL) (indépendante des transfusions, définie comme ne recevant pas de transfusions plaquettaires depuis au moins 7 jours avant l'inscription).
   3. Une créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) institutionnelle/de référence selon l'âge et le sexe

   4. Bilirubine totale ≤ 3 x limite supérieure normale (LSN) ; en présence d'un syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 6 x LSN ou bilirubine directe ≤ 3 x LSN

      • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 x limite supérieure normale (LSN)
      • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x LSN. 3.3.7.4 Fonction neurologique adéquate définie comme :
      • Les participants avec un trouble épileptique peuvent être inclus si celui-ci est bien contrôlé. Les participants sous antiépileptiques non inducteurs enzymatiques peuvent être exclus en raison d'interactions potentielles avec le médicament de l'étude. 3.3.7.5 Fonction cardiaque adéquate définie comme :
      • Fonction systolique ventriculaire gauche normale à l'échocardiographie transthoracique (ETT) de base
      • Une fonction systolique ventriculaire gauche normale est définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 55 % ou une fraction de raccourcissement (FR) > 28 %.

   ET

   • Aucune arythmie cliniquement significative à l'ECG de base (l'arythmie sinusale, la tachycardie sinusale, la bradycardie sinusale, la repolarisation précoce et le bloc atrioventriculaire du 1er degré lorsque l'intervalle PR < 300 millisecondes (ms) ne sont pas considérés comme des arythmies cliniquement significatives).
   • De plus, les résultats ECG suivants ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs dans le cadre d'une échocardiographie normale :
   • Déviation axiale gauche
   • Élargissement de l'oreillette gauche
   • Élargissement de l'oreillette droite
   • Hypertrophie ventriculaire gauche possible
   • Hypertrophie ventriculaire droite possible
   • Anomalie T non spécifique 3.3.7.6 Pour la cohorte Phase 1, une fonction normale de l'axe surrénalien est requise. Pour les participants de la cohorte Phase 2, une insuffisance surrénalienne contrôlée > 3 mois est requise (aucun changement dans le plan de substitution stéroïdienne ou de dose de stress depuis au moins 3 mois).
   • Fonction normale de l'axe surrénalien définie comme :
   • Cortisol matinal (AM) > 11 mcg/dL
   • Si le cortisol AM est < 11 mcg/dL, test de stimulation à la cosyntropine avec une élévation > 18
9. Affections endocriniennes : Les participants avec un diabète insipide, un diabète sucré, ou traités avec de la lévothyroxine, doivent avoir une posologie et un contrôle stables pendant au moins 3 mois avant l'inscription

10. Pour la Cohorte 1 uniquement : les participants doivent s'être remis de toute intervention chirurgicale avant de s'inscrire à cette étude (voir ci-dessous pour des exemples d'interventions chirurgicales majeures, intermédiaires et mineures) :

    1. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription doivent être exclus.
    2. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale intermédiaire dans les 14 jours précédant l'inscription doivent être exclus.
    3. Pour les interventions chirurgicales mineures (y compris la pose de cathéter de Broviac ou d'un port à chambre), les participants ne doivent pas recevoir la première dose prévue de bévacizumab avant que la plaie soit guérie et qu'au moins 7 jours se soient écoulés.
    4. Il ne doit pas y avoir d'anticipation de besoin d'interventions chirurgicales majeures pendant la durée de l'étude.
11. Les effets du L-T3 avec chimiothérapie sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après l'administration du L-T3 et de la chimiothérapie. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
12. Les participants doivent être inscrits à PNOC COMP si PNOC COMP est ouvert au recrutement dans l'institution d'inscription.
13. Un parent/tuteur légal ou le participant doit être capable de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit et un document d'assentiment, le cas échéant.

Critères d'exclusion :

1. Pour la Cohorte 1 uniquement : participants ayant déjà été traités avec la combinaison BIT. Un traitement avec du bévacizumab, de l'irinotécan ou du TMZ individuellement n'est pas un critère d'exclusion.
2. Participants ayant reçu une chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à des agents administrés il y a plus de 4 semaines. (Les participants recevant une chimiothérapie directement dans le LCR à des doses non supposées être myélosuppressives peuvent avoir reçu un traitement jusqu'à 7 jours avant l'inscription).
3. Les participants doivent être au moins 7 jours après la fin d'un traitement avec un agent biologique ou à petites molécules ou un agent chimiothérapeutique non myélosuppressif. Pour tout agent avec des événements indésirables connus pouvant survenir au-delà de 7 jours après l'administration, la période avant l'inscription doit dépasser le délai pendant lequel les événements indésirables sont connus pour survenir. Ces participants doivent également être discutés avec les responsables de l'étude.
4. Radiothérapie : Pour les participants de la Phase 1 et de la Cohorte 1 de la Phase 2, la tumeur désignée comme "mesurable" pour les besoins du protocole ne doit pas avoir reçu de radiothérapie dans les 6 semaines précédant l'entrée dans l'étude et une radiothérapie focale sur des zones de maladie métastatique symptomatique ne doit pas être administrée dans les 14 jours suivant l'entrée dans l'étude. Si une nouvelle lésion survient en dehors du champ d'irradiation, le participant est éligible pour s'inscrire à tout moment après la fin de la radiothérapie. Pour les participants de la Cohorte 2, il n'y a pas de délai d'attente requis pour la radiothérapie.
5. Participants recevant tout autre agent expérimental.
6. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au L-T3 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
7. Les participants recevant des médicaments ou substances qui sont des inhibiteurs puissants ou des inducteurs puissants des enzymes CYP450 sont inéligibles. Étant donné que les listes de ces agents évoluent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; les références médicales telles que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant et/ou le parent/tuteur légal sera informé des risques d'interactions avec d'autres agents, et de la conduite à tenir si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage de le faire.
8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active.
9. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaiter.
10. Les participants séropositifs pour le VIH seront inéligibles si le régime thérapeutique du VIH n'a pas été stable pendant au moins 4 semaines ou s'il y a l'intention de changer le régime dans les 8 semaines suivant l'inscription, ou s'ils sont sévèrement immunodéprimés.
11. Diagnostic de maladie de Basedow-Graves ou autre maladie hyperthyroïdienne préexistante.
12. Participants avec une malnutrition protéino-énergétique sévère qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas tolérer le traitement du protocole.
13. Participants avec des antécédents ou une maladie cardiovasculaire clinique active, y compris des antécédents d'insuffisance cardiaque, d'infarctus du myocarde, de cardiomyopathie, ou une dysfonction systolique ventriculaire à l'ETT (FEVG < 55 % ou FR < 28 %), une arythmie cliniquement significative (y compris fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, extrasystoles ventriculaires fréquentes), une maladie vasculaire périphérique cliniquement significative.
14. Participants avec une hypertension systémique non contrôlée (pression artérielle systolique > 95e percentile pour l'âge et la taille si le participant est ≤ 17 ans)
15. Participants avec un diabète sucré non contrôlé (HbA1c > 8 %) ou un diabète insipide non contrôlé