Liothyroniini BIT-hoidon yhdistelmänä medulloblastoomalle, jossa on tai ei ole vähäisiä jäljellä olevia taudinalueita (PNOC044)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vaihe 1 ja Vaihe 2, Kohortti 1:

   Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu medulloblastoma, joka on uusiutunut/edistynyt standardin ensihoidon jälkeen. Medulloblastoman diagnoosin kudosvarmistus vaaditaan diagnoosivaiheessa, eikä sitä vaadita uusiutumishetkellä tutkimukseen pääsyä varten.

2. Vaihe 2, Kohortti 2: Osallistujilla on oltava selkäydinneste (CSF), jossa on soluvapaata deoksiribonukleiinihappoa (cf-DNA) + arvioitu CLIA-sertifioidussa tai tutkimussuunnitelman hyväksymässä laboratoriossa. Tutkimukseen pääsyn jälkeen toinen CSF-näyte kerätään ja analysoidaan keskitetysti ennen tutkimushoidon aloittamista cf-DNA-positiivisuuden vahvistamiseksi.

3. Taudin todisteet:

   Vaihe 1 ja Vaihe 2, Kohortti 1:

   Osallistujilla voi olla joko mitattava tai arvioitava tauti. Mitattava tauti: Osallistujilla on oltava selkeää jäännöstautia rekrytointivaiheessa, määriteltynä kasvaimena, joka on mitattavissa kahdessa kohtisuorassa ulottuvuudessa magneettikuvauksessa (MRI). Arvioitava tauti: Diffuusi leptomeningeatauti TAI selkeä MRI-todiste taudista, joka ei välttämättä ole mitattavissa kahdessa kohtisuorassa ulottuvuudessa.

   Vaihe 2, Kohortti 2:

   Cf-DNA-positiiviselle kohortille: Osallistujilla ei tarvitse olla mitattavaa tai arvioitavaa tautia, mutta heillä on oltava cf-DNA-positiivisuus CLIA-sertifioidussa tai tutkimussuunnitelman hyväksymässä laboratoriossa, kuten edellä.

4. Aiempi hoito: Osallistujien on saatava standardi ensihoito medulloblastomaan (joko kranio-spinaalisella säteilyhoidolla tai suuriannoksisella kemoterapialla ja autologisella kantasolupelastuksella. Jos käytetään muuta hoitoa, siitä on keskusteltava tutkimuksen johtajien kanssa ennen osallistumista). Osallistujat Vaiheessa 1 ja Vaiheessa 2 kohortissa 1 ovat saattaneet saada lisäkemoterapiaa ja/tai sädehoitoa standardin ensihoidon jälkeen ennen tutkimukseen osallistumista. Osallistujien Vaiheen 2 kohortissa 1 on kohdannut vähintään yhden ja enintään kaksi uusiutumista ennen tutkimukseen osallistumista.
5. Ikä 1–25 vuotta.
6. Suorituskykypiste: Karnofsky ≥ 50 osallistujille > 16 vuotta ja Lansky ≥ 50 osallistujille ≤16 vuotta (katso Liite A). Osallistujia, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, pidetään kävelykykyisinä suorituskykypisteen arvioinnin kannalta.
7. Niille osallistujille, joille annetaan tällä hetkellä levotiroksiinia (Synthroid), heillä on oltava vakaa annostus vähintään 3 kuukautta ennen rekrytointia.

8. Elimen toiminnan vaatimukset

   1. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/kuutiomillimetriä (mm3)
   2. Trombosyyttien määrä ≥ 75 000/mikrolitra (uL) (transfuusioriippumaton, määriteltynä siten, ettei ole saanut trombosyyttitransfuusioita vähintään 7 päivää ennen rekrytointia).
   3. Seerumin kreatiniini < 1,5 instituution/viitearvon ylärajan normaali (ULN) iän ja sukupuolen perusteella

   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ylärajan normaali (ULN); Gilbertin oireyhtymän läsnä ollessa kokonaisbilirubiini ≤ 6 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 3 × ULN

      • Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 5 × ylärajan normaali (ULN)
      • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN. 3.3.7.4 Riittävä neurologinen toiminta määriteltynä:
      • Osallistujat, joilla on kouristustauti, voidaan ottaa mukaan, jos se on hyvin hallinnassa. Osallistujat, jotka käyttävät ei-entsyymiä indusoivia kouristuslääkkeitä, voidaan sulkea pois riippuen vuorovaikutuksista tutkimuslääkkeen kanssa. 3.3.7.5 Riittävä sydämen toiminta määriteltynä:
      • Normaali vasemman kammion systolinen toiminta perustason rintakehän kaikukuvauksessa (TTE)
      • Normaali vasemman kammion systolinen toiminta määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) >55 % tai supistumisfraktioksi (SF) >28 %.

   JA

   • Ei kliinisesti merkittävää rytmihäiriötä perustason EKG:ssa (siniarrytmia, sinus-takykardia, sinus-bradykardia, varhainen repolarisaatio ja 1. asteen atrioventrikulaarinen estotila, kun PR-väli < 300 millisekuntia (ms), eivät katsota kliinisesti merkittäviksi rytmihäiriöiksi).
   • Lisäksi seuraavia EKG-löydöksiä ei pidetä kliinisesti merkittävinä normaalikaikukuvauksen yhteydessä:
   • Vasen akselipoikkeama
   • Vasemman eteisen laajentuma
   • Oikean eteisen laajentuma
   • Mahdollinen vasemman kammion hypertrofia
   • Mahdollinen oikean kammion hypertrofia
   • Epäspesifinen T-aallon poikkeama 3.3.7.6 Vaiheen 1 kohortille vaaditaan normaali lisämunuaisen akselin toiminta. Niille osallistujille Vaiheen 2 kohortissa, joilla on kontrolloitu lisämunuaisen vajaatoiminta >3 kuukautta (ei muutoksia steroidikorvaus- tai stressiannostussuunnitelmassa vähintään 3 kuukautta).
   • Normaali lisämunuaisen akselin toiminta määriteltynä:
   • Aamuisena (AM) kortisoli >11 mcg/desilitra (dL)
   • Jos AM-kortisoli on <11 mikrogrammaa (mcg)/dL, kosyntropiinistimulaatiotesti, jossa nousu >18
9. Endokriiniset tilat: Osallistujilla, joilla on diabetes insipidus, diabetes mellitus tai joille annetaan levotiroksiinia, on oltava vakaa annostus ja hallinta vähintään 3 kuukautta ennen rekrytointia

10. Vain Kohortille 1: osallistujien on toipunut mistä tahansa kirurgisesta toimenpiteestä ennen tähän tutkimukseen osallistumista (katso alla esimerkkejä suurista, keskisuurista ja pienistä kirurgisista toimenpiteistä):

    1. Osallistujat, joilla on ollut suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen rekrytointia, tulisi sulkea pois.
    2. Osallistujat, joilla on ollut keskisuuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä ennen rekrytointia, tulisi sulkea pois.
    3. Pienissä kirurgisissa toimenpiteissä (mukaan lukien Broviac-linjan tai infuusioportin asennus) osallistujien ei tulisi saada ensimmäistä suunniteltua bevasitsumabi-annosta ennen kuin haava on parantunut ja vähintään 7 päivää on kulunut.
    4. Tutkimuksen aikana ei saa olla odotettavissa tarvetta suurille kirurgisille toimenpiteille.
11. L-T3:n ja kemoterapian vaikutukset kehittyvään ihmisen sikiöön ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska kemoterapialääkkeet sekä muut tässä tutkimuksessa käytettävät hoitoaineet tiedetään olevan teratogeenisia, lasten saanti-ikäiset naiset ja miehet sitoutuvat käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyvyys) ennen tutkimukseen pääsyä, tutkimuksen keston ajan ja 4 kuukautta L-T3:n ja kemoterapian annostelun päätyttyä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.
12. Osallistujien on rekrytoitava PNOC COMP:iin, jos PNOC COMP on avoinna rekrytointilaitoksessa.
13. Laillisen vanhemman/ huoltajan tai osallistujan on kyettävä ymmärtämään ja allekirjoittamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja hyväksyntäasiakirja, kuten soveltuu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vain Kohortille 1: osallistujat, joita on aiemmin hoidettu BIT:llä yhdistelmänä. Hoidot yksittäisillä bevasitsumabilla, irinotekaanilla tai TMZ:llä eivät ole poissulkemiskriteerejä.
2. Osallistujat, joille on annettu myelosuppressiivista kemoterapiaa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen pääsyä tai jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista, jotka aiheutuvat yli 4 viikkoa aiemmin annetuista aineista. (Osallistujat, jotka saavat kemoterapiaa suoraan CSF:ään annoksilla, joita ei odoteta olevan myelosuppressiivisia, ovat saattaneet saada hoitoa jopa 7 päivää ennen rekrytointia).
3. Osallistujien on oltava vähintään 7 päivää biologisen tai pienimolekyylisen aineen tai ei-myelosuppressiivisen kemoterapia-aineen hoidon päätyttyä. Kaikille aineille, joilla on tunnettuja haittavaikutuksia, jotka voivat ilmetä yli 7 päivän kuluttua annostuksesta, rekrytointia edeltävän ajanjakson on oltava pidempi kuin aika, jonka aikana haittavaikutukset tunnetaan ilmaantuvan. Tällaisista osallistujista tulisi myös keskustella tutkimuksen johtajien kanssa.
4. Sädehoito: Osallistujille Vaiheessa 1 ja Vaiheessa 2 Kohortissa 1 kasvaimelle, joka on määritelty "mitattavaksi" tutkimussuunnitelman tarkoituksiin, ei saa olla annettu sädehoitoa 6 viikon sisällä ennen tutkimukseen pääsyä, eikä fokaalista sädehoitoa oireilevan metastasoituneen taudin alueille saa antaa 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen pääsyä. Jos uusi leesio ilmenee sädekentän ulkopuolella, osallistuja on kelvollinen osallistumaan milloin tahansa sädehoidon päätyttyä. Kohortti 2:n osallistujille ei ole vaadittavaa pesuajaa sädehoidolle.
5. Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia aineita.
6. Allergisten reaktioiden historia, jotka liittyvät L-T3:n tai tutkimuksessa käytettyjen muiden aineiden kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin.
7. Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP450-entsyymien vahvoja estäjiä tai vahvoja indusoijia, ovat kelvottomia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää säännöllisesti konsultoida usein päivitettyä luetteloa, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota tätä tietoa. Osana rekrytointi-/tietoon perustuvia suostumusmenettelyjä osallistujalle ja/tai lailliselle vanhemmalle tai huoltajalle neuvotaan muiden aineiden vuorovaikutusten riskistä ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä tarvitsee määrätä tai jos osallistuja harkitsee.
8. Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio.
9. Lasten saanti-ikäisten naisten ei saa olla raskaana tai imettää.
10. HIV-positiiviset osallistujat ovat kelvottomia, jos HIV-hoitosuunnitelma ei ole ollut vakaa vähintään 4 viikkoa tai jos on tarkoitus muuttaa suunnitelmaa 8 viikon sisällä rekrytoinnin jälkeen, tai jos he ovat vakavasti immunokompromisoituneita.
11. Gravesin taudin tai muun ennalta olevan kilpirauhasen liikatoiminnan diagnoosi.
12. Osallistujat, joilla on vakava proteiinikaloripuutos, joka tutkijan mielestä ei välttämättä siedä tutkimushoitoa.
13. Osallistujat, joilla on aiempaa tai aktiivista kliinistä sydän- ja verisuonitautia, mukaan lukien sydämen vajaatoiminnan, sydäninfarktin, kardiomyopatian tai kammion systolisen vajaatoiminnan historia TTE:ssä (LVEF <55 % tai SF <28 %), kliinisesti merkittävä rytmihäiriö (mukaan lukien eteisvärinä, eteisvilkunta, usea kammiokuristus), kliinisesti merkittävä ääreisverisuonitauti.
14. Osallistujat, joilla on hallitsematon systeminen hypertensio (systolinen verenpaine > 95. persentiili iän ja pituuden mukaan, jos osallistuja on ≤ 17 vuotta vanha)
15. Osallistujat, joilla on hallitsematon diabetes mellitus (HbA1c >8 %) tai hallitsematon diabetes insipidus