Liothyronina em Combinação Com o Regime BIT Para Meduloblastoma Com ou Sem Doença Residual Mínima (PNOC044)

Critérios de Inclusão:

1. Fase 1 e Fase 2, Coorte 1:

   Os participantes devem ter meduloblastoma confirmado histologicamente que recidivou/progressivo após terapia padrão inicial. É necessária confirmação histológica do diagnóstico de meduloblastoma no diagnóstico, mas não é necessária no momento da recidiva para entrada no estudo.

2. Fase 2, Coorte 2: Os participantes devem ter líquido cefalorraquidiano (LCR) com ácido desoxirribonucleico livre de células (cf-ADN) + avaliado num laboratório certificado CLIA (Chemiluminescent immunoassay) ou aprovado pelo protocolo. Após entrada no estudo, outra amostra de LCR será recolhida e analisada centralmente antes do início da terapia do protocolo para verificar a positividade do cf-ADN.

3. Evidência de Doença:

   Fase 1 e Fase 2, Coorte 1:

   Os participantes podem ter Doença Mensurável ou Doença Avaliável. Doença Mensurável: Os participantes devem ter doença residual clara no momento da inscrição, definida como tumor mensurável em duas dimensões perpendiculares na ressonância magnética (RM). Doença Avaliável: Doença leptomeníngea difusa OU evidência clara de doença na RM que pode não ser mensurável em duas dimensões perpendiculares.

   Fase 2, Coorte 2:

   Para a coorte cf-ADN positivo: Os participantes não são obrigados a ter doença mensurável ou avaliável, mas devem ter positividade de cf-ADN num laboratório certificado CLIA ou aprovado pelo protocolo, conforme acima.

4. Terapia Prévia: Os participantes devem ter recebido terapia padrão inicial para meduloblastoma (com radiação cranioespinhal ou quimioterapia de alta dose e resgate com células estaminais autólogas). Se outra terapia foi utilizada, deve ser discutida com os coordenadores do estudo antes da participação. Os participantes da Fase 1 e da Fase 2 coorte 1 podem ter recebido quimioterapia adicional e/ou radioterapia além da terapia padrão inicial antes da inscrição no ensaio. Os participantes da Fase 2 coorte 1 devem ter sofrido pelo menos uma, e no máximo, duas recidivas antes da inscrição no estudo.
5. Idade 1-25 anos.
6. Performance Score: Karnofsky ≥ 50 para participantes > 16 anos e Lansky ≥ 50 para participantes ≤16 anos (ver Apêndice A). Participantes incapazes de andar devido a paralisia, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para efeitos de avaliação do performance score.
7. Para participantes atualmente tratados com levotiroxina (Synthroid), devem ter dose estável durante pelo menos 3 meses antes da inscrição.

8. Requisitos de Função Orgânica

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) periférica ≥ 1000/milímetros cúbicos (mm3)
   2. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/microlitro (uL) (independente de transfusão, definido como não receber transfusões de plaquetas durante pelo menos 7 dias antes da inscrição).
   3. Creatinina sérica < 1,5 vezes o limite superior normal (LSN) institucional/de referência, baseado na idade e género

   4. Bilirrubina total ≤ 3 x limite superior normal (LSN); na presença de síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 6 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 3 x LSN

      • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 x limite superior normal (LSN)
      • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 x LSN. 3.3.7.4 Função Neurológica Adequada Definida como:
      • Participantes com distúrbio convulsivo podem ser inscritos se bem controlados. Participantes sob anticonvulsivantes não indutores enzimáticos podem ser excluídos devido a interação(ões) com o fármaco do estudo. 3.3.7.5 Função Cardíaca Adequada Definida como:
      • Função sistólica ventricular esquerda normal no ecocardiograma transtorácico (ETT) basal
      • Função sistólica ventricular esquerda normal é definida como fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) >55% ou fração de encurtamento (FE) >28%.

   E

   • Sem arritmia clinicamente significativa no ECG basal (arritmia sinusal, taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, repolarização precoce e bloqueio auriculoventricular de 1º grau quando o intervalo PR < 300 milissegundos (ms) não são consideradas arritmias clinicamente significativas).
   • Além disso, os seguintes achados no ECG não são considerados clinicamente significativos na presença de ecocardiograma normal:
   • Desvio do eixo para a esquerda
   • Alargamento auricular esquerdo
   • Alargamento auricular direito
   • Possível hipertrofia ventricular esquerda
   • Possível hipertrofia ventricular direita
   • Anormalidade inespecífica da onda T 3.3.7.6 Para a coorte da Fase 1, é necessária função normal do eixo adrenal. Para participantes da coorte da Fase 2, devem ter insuficiência adrenal controlada >3 meses (sem alteração na reposição de esteróides ou plano de dose de stress durante pelo menos 3 meses).
   • Função normal do eixo adrenal definida como:
   • Cortisol matinal (AM) >11mcg/deciliter (dL)
   • Se cortisol AM <11 micrograma (mcg)/dL, teste de estimulação com cosintropina com aumento para >18
9. Condições endócrinas: Participantes com diabetes insípido, diabetes mellitus, ou em tratamento com levotiroxina, devem ter dose e controlo estáveis durante pelo menos 3 meses antes da inscrição

10. Apenas para Coorte 1: os participantes devem ter recuperado de qualquer procedimento cirúrgico antes de se inscrever neste estudo (ver abaixo exemplos de procedimentos cirúrgicos maiores, intermédios e menores):

    1. Participantes com procedimento cirúrgico maior dentro de 28 dias antes da inscrição devem ser excluídos.
    2. Participantes com procedimento cirúrgico intermédio dentro de 14 dias antes da inscrição devem ser excluídos.
    3. Para procedimentos cirúrgicos menores (incluindo colocação de cateter Broviac ou infusaport), os participantes não devem receber a primeira dose planeada de bevacizumabe até a ferida estar cicatrizada e terem decorrido pelo menos 7 dias.
    4. Não deve haver antecipação de necessidade de procedimentos cirúrgicos maiores durante o estudo.
11. Os efeitos de L-T3 com quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque agentes quimioterápicos, bem como outros agentes terapêuticos usados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de L-T3 e quimioterapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro participa neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.
12. Os participantes devem ser inscritos no PNOC COMP se o PNOC COMP estiver aberto para recrutamento na instituição de inscrição.
13. Um pai/encarregado de educação legal ou o participante deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um consentimento informado escrito e documento de assentimento, conforme apropriado.

Critérios de Exclusão:

1. Apenas para Coorte 1: participantes previamente tratados com BIT em combinação. Tratamento individual com bevacizumabe, irinotecano ou TMZ não é critério de exclusão.
2. Participantes que receberam quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou que não recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas. (Participantes recebendo quimioterapia diretamente no LCR em doses não esperadas serem mielossupressoras podem ter recebido terapia até 7 dias antes da inscrição).
3. Os participantes devem estar pelo menos 7 dias após a conclusão da terapia com um agente biológico, de molécula pequena ou quimioterápico não mielossupressor. Para qualquer agente com eventos adversos conhecidos que podem ocorrer além de 7 dias após administração, o período antes da inscrição deve ultrapassar o tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos por ocorrer. Tais participantes também devem ser discutidos com os coordenadores do estudo.
4. Radiação: Para participantes da Fase 1 e Fase 2 Coorte 1, o tumor designado como "mensurável" para fins do protocolo não deve ter recebido radiação dentro de 6 semanas antes da entrada no estudo, e radiação focal para áreas de doença metastática sintomática não deve ser administrada dentro de 14 dias da entrada no estudo. Se uma nova lesão ocorrer fora do campo de radiação, o participante é elegível para inscrição a qualquer momento após conclusão da radiação. Para participantes da Coorte 2, não há período de washout obrigatório para radioterapia.
5. Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
6. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a L-T3 ou outros agentes usados no estudo.
7. Participantes a receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou indutores fortes de enzimas CYP450 são inelegíveis. Como as listas destes agentes estão constantemente a mudar, é importante consultar regularmente uma lista atualizada frequentemente, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer esta informação. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante e/ou pai/encarregado de educação legal serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes, e o que fazer se novos medicamentos precisarem de ser prescritos ou se o participante estiver a considerar.
8. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infeção ativa ou em curso.
9. Mulheres em idade fértil não devem estar grávidas ou a amamentar.
10. Participantes positivos para vírus da imunodeficiência humana (VIH) serão inelegíveis se o regime de terapia para VIH não estiver estável há pelo menos 4 semanas ou houver intenção de mudar o regime dentro de 8 semanas após a inscrição, ou se estiverem severamente imunocomprometidos.
11. Diagnóstico de Doença de Graves ou outra doença hipertiroideia pré-existente.
12. Participantes com desnutrição proteico-calórica grave que, na opinião do investigador, podem não tolerar a terapia do protocolo.
13. Participantes com doença cardiovascular clínica prévia ou ativa, incluindo histórico de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, miocardiopatia, ou disfunção sistólica ventricular no ETT (FEVE <55% ou FE <28%), arritmia clinicamente significativa (incluindo fibrilhação auricular, flutter auricular, ectopia ventricular frequente), doença vascular periférica clinicamente significativa.
14. Participantes com hipertensão sistémica não controlada (pressão arterial sistólica > percentil 95 para idade e altura se participante ≤ 17 anos)
15. Participantes com diabetes mellitus não controlado (HbA1c >8%) ou diabetes insípido não controlado