利奥甲状腺素联合BIT方案治疗伴或不伴微小残留病的髓母细胞瘤 (PNOC044)

纳入标准：

1. 第一阶段和第二阶段，队列1：

   参与者必须患有经组织学确认的髓母细胞瘤，且在标准前期治疗后复发/进展。 需要在诊断时进行髓母细胞瘤诊断的组织学确认，但在复发时进入研究不需要再次确认。

2. 第二阶段，队列2：参与者必须在经过CLIA认证或方案批准的实验室中，通过化学发光免疫分析法（CLIA）评估脑脊液（CSF）中含有游离脱氧核糖核酸（cf-DNA）。 进入研究后，将在开始方案治疗前收集另一份CSF样本并进行中心分析，以验证cf-DNA阳性。

3. 疾病证据：

   第一阶段和第二阶段，队列1：

   参与者可能患有可测量或可评估的疾病。可测量疾病：参与者在入组时必须具有明确的残留疾病，定义为在MRI上两个垂直维度可测量的肿瘤。可评估疾病：弥漫性软脑膜疾病或MRI上明确的疾病证据，但可能无法在两个垂直维度测量。

   第二阶段，队列2：

   对于cf-DNA阳性队列：参与者不需要有可测量或可评估的疾病，但必须在CLIA认证或方案批准的实验室中检测到cf-DNA阳性，如上所述。

4. 既往治疗：参与者必须接受过髓母细胞瘤的标准前期治疗（包括颅脊髓放疗或高剂量化疗联合自体干细胞救援。 如果使用其他治疗，必须在参与前与研究主席讨论）。 第一阶段和第二阶段的队列1参与者在试验入组前可能接受过超出标准前期治疗的进一步化疗和/或放疗。 第二阶段队列1的参与者在研究入组前必须经历过至少一次，最多两次复发。
5. 年龄1-25岁。
6. 体能评分：年龄>16岁的参与者Karnofsky评分≥50，年龄≤16岁的参与者Lansky评分≥50（参见附录A）。 因瘫痪无法行走但使用轮椅的参与者，在评估体能评分时将被视为可活动。
7. 对于目前接受左甲状腺素（Synthroid）治疗的参与者，必须在入组前至少3个月保持稳定剂量。

8. 器官功能要求

   1. 外周血绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/立方毫米（mm3）
   2. 血小板计数≥75,000/微升（uL）（不依赖输血，定义为入组前至少7天未接受血小板输注）。
   3. 血清肌酐<1.5倍机构/参考范围年龄和性别相关的正常上限（ULN）

   4. 总胆红素≤3倍正常上限（ULN）；存在吉尔伯特综合征时，总胆红素≤6倍ULN或直接胆红素≤3倍ULN

      • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5倍正常上限（ULN）
      • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5倍ULN。 3.3.7.4 足够的神经功能定义为：
      • 患有癫痫的参与者如果控制良好可以入组。 使用非酶诱导抗惊厥药的参与者可能被排除，取决于与研究药物的相互作用。 3.3.7.5 足够的心脏功能定义为：
      • 基线经胸超声心动图（TTE）显示左心室收缩功能正常
      • 左心室收缩功能正常定义为左心室射血分数（LVEF）>55%或缩短分数（SF）>28%。

   并且

   • 基线心电图无临床显著心律失常（窦性心律失常、窦性心动过速、窦性心动过缓、早期复极和一度房室传导阻滞当PR间期<300毫秒（ms）不被视为临床显著心律失常）。
   • 此外，在超声心动图正常的情况下，以下心电图发现不被视为临床显著：
   • 电轴左偏
   • 左心房扩大
   • 右心房扩大
   • 可能的左心室肥厚
   • 可能的右心室肥厚
   • 非特异性T波异常 3.3.7.6 对于第一阶段队列，需要肾上腺轴功能正常。 对于第二阶段队列的参与者，必须控制肾上腺功能不全>3个月（至少3个月内未改变类固醇替代或应激剂量计划）。
   • 肾上腺轴功能正常定义为：
   • 早晨（AM）皮质醇>11微克/分升（dL）
   • 如果AM皮质醇<11微克（mcg）/dL，促肾上腺皮质激素刺激试验后上升至>18
9. 内分泌状况：患有尿崩症、糖尿病或接受左甲状腺素治疗的参与者，必须在入组前至少3个月保持稳定剂量和控制。

10. 仅限队列1：参与者在参加本研究前必须从任何外科手术中恢复（以下为主要、中等和次要外科手术的示例）：

    1. 入组前28天内进行过主要外科手术的参与者应被排除。
    2. 入组前14天内进行过中等外科手术的参与者应被排除。
    3. 对于次要外科手术（包括Broviac导管或输液港放置），参与者应在伤口愈合且至少过去7天后才能接受贝伐珠单抗的首次计划剂量。
    4. 在研究期间不应预期需要进行主要外科手术。
11. L-T3联合化疗对发育中人类胎儿的影响未知。 因此，并且因为本试验中使用的化疗药物以及其他治疗药物已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在研究入组前、研究参与期间以及L-T3和化疗完成后4个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其治疗医生。
12. 如果PNOC COMP在入组机构开放招募，参与者必须注册PNOC COMP。
13. 法定父母/监护人或参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书和同意文件（如适用）。

排除标准：

1. 仅限队列1：既往接受过BIT联合治疗的参与者。 单独使用贝伐珠单抗、伊立替康或TMZ治疗不是排除标准。
2. 入组前3周内接受过骨髓抑制化疗的参与者，或那些因4周前给予的药物引起的不良事件尚未恢复的参与者。 （接受脑脊液内化疗且剂量预期不会引起骨髓抑制的参与者可能在入组前7天内接受过治疗）。
3. 参与者必须在完成生物制剂、小分子药物或非骨髓抑制化疗药物治疗后至少7天。 对于任何已知在给药后7天以上仍可能发生不良事件的药物，入组前的时间必须超过已知不良事件发生的时间。 此类参与者也应与研究主席讨论。
4. 放疗：对于第一阶段和第二阶段队列1的参与者，指定为“可测量”用于方案目的的肿瘤必须在入组前6周内未接受放疗，并且症状性转移灶的局部放疗必须在入组前14天内未进行。 如果新病灶出现在放疗野外，参与者在完成放疗后的任何时间点都有资格入组。 对于队列2参与者，放疗没有必需的洗脱期。
5. 正在接受任何其他研究药物的参与者。
6. 对L-T3或研究中使用的其他药物的类似化学或生物成分有过敏反应史的参与者。
7. 接受任何强效CYP450酶抑制剂或强效诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格。 由于这些药物列表不断变化，定期查阅经常更新的列表（如http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx）非常重要；医学参考文本如《医师案头参考》也可能提供此信息。 作为入组/知情同意程序的一部分，将向参与者和/或法定父母或监护人提供与其他药物相互作用的风险咨询，以及如果需要开具新药或参与者考虑时的应对措施。
8. 未控制的并发疾病，包括但不限于活动性感染。
9. 有生育能力的女性不得怀孕或哺乳。
10. 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性参与者如果HIV治疗方案在入组前至少4周不稳定，或计划在入组后8周内改变方案，或严重免疫受损，则不符合资格。
11. 诊断为格雷夫斯病或其他预先存在的甲状腺功能亢进疾病。
12. 研究者认为可能无法耐受方案治疗的严重蛋白质热量营养不良的参与者。
13. 有既往或活动性临床心血管疾病的参与者，包括心力衰竭、心肌梗死、心肌病或TTE显示心室收缩功能障碍（LVEF<55%或SF<28%）、临床显著心律失常（包括心房颤动、心房扑动、频繁室性早搏）、临床显著外周血管疾病史。
14. 未控制的系统性高血压参与者（如果参与者≤17岁，收缩压>年龄和身高的第95百分位数）
15. 未控制的糖尿病（HbA1c>8%）或未控制的尿崩症的参与者