Liothyronina in Combinazione con il Regime BIT per il Medulloblastoma con o senza Malattia Residua Minima (PNOC044)

Criteri di inclusione:

1. Fase 1 e Fase 2, Coorte 1:

   I partecipanti devono avere un medulloblastoma istologicamente confermato che è recidivato/progressivo dopo la terapia iniziale standard. La conferma tissutale della diagnosi di medulloblastoma è richiesta al momento della diagnosi e non è richiesta al momento della recidiva per l'ingresso nello studio.

2. Fase 2, Coorte 2: I partecipanti devono avere liquido cerebrospinale (CSF) con acido desossiribonucleico libero (cf-DNA) + valutato in un laboratorio certificato CLIA (Chemiluminescent Immunoassay) o approvato dal protocollo. Dopo l'ingresso nello studio, un altro campione di CSF sarà raccolto e analizzato centralmente prima dell'inizio della terapia del protocollo per verificare la positività del cf-DNA.

3. Evidenza di malattia:

   Fase 1 e Fase 2, Coorte 1:

   I partecipanti possono avere malattia misurabile o valutabile. Malattia misurabile: I partecipanti devono avere una malattia residua chiara al momento dell'arruolamento, definita come tumore misurabile in due dimensioni perpendicolari sulla risonanza magnetica (MRI). Malattia valutabile: Malattia leptomeningea diffusa O chiara evidenza di malattia sulla MRI che potrebbe non essere misurabile in due dimensioni perpendicolari.

   Fase 2, Coorte 2:

   Per la coorte cf-DNA positiva: I partecipanti non sono tenuti ad avere malattia misurabile o valutabile, ma devono avere positività del cf-DNA in un laboratorio certificato CLIA o approvato dal protocollo, come sopra.

4. Terapia precedente: I partecipanti devono aver ricevuto la terapia iniziale standard per il medulloblastoma (con radiazione craniospinale o chemioterapia ad alte dosi e salvataggio con cellule staminali autologhe. Se è stata utilizzata altra terapia, deve essere discussa con i responsabili dello studio prima della partecipazione). I partecipanti per la Fase 1 e la Fase 2 coorte 1 possono aver ricevuto ulteriore chemioterapia e/o radioterapia oltre alla terapia iniziale standard prima dell'arruolamento nello studio. I partecipanti nella Fase 2 coorte 1 devono aver subito almeno una, e al massimo due, recidive prima dell'arruolamento nello studio.
5. Età 1-25 anni.
6. Punteggio di performance: Karnofsky ≥ 50 per partecipanti > 16 anni di età e Lansky ≥ 50 per partecipanti ≤16 anni di età (vedi Appendice A). I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori ai fini della valutazione del punteggio di performance.
7. Per quei partecipanti attualmente trattati con levotiroxina (Synthroid), devono avere una dose stabile per un minimo di 3 mesi prima dell'arruolamento.

8. Requisiti di funzionalità degli organi

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferici ≥ 1000/millimetri cubi (mm3)
   2. Conta piastrinica ≥ 75.000/microlitro (uL) (indipendenti da trasfusione, definiti come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
   3. Una creatinina sierica < 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) istituzionale/di riferimento in base all'età e al sesso

   4. Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore normale (ULN); in presenza di sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 6 volte ULN o bilirubina diretta ≤ 3 volte ULN

      • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte il limite superiore normale (ULN)
      • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 volte ULN. 3.3.7.4 Adeguata funzione neurologica definita come:
      • I partecipanti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllati. I partecipanti che assumono anticonvulsivanti non induttori enzimatici possono essere esclusi a causa di possibili interazioni con il farmaco dello studio. 3.3.7.5 Adeguata funzione cardiaca definita come:
      • Funzione sistolica ventricolare sinistra normale all'ecocardiogramma transtoracico (TTE) basale
      • La funzione sistolica ventricolare sinistra normale è definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >55% o frazione di accorciamento (SF) >28%.

   E

   • Nessuna aritmia clinicamente significativa all'ECG basale (l'aritmia sinusale, la tachicardia sinusale, la bradicardia sinusale, la precoce ripolarizzazione e il blocco atrioventricolare di 1° grado quando l'intervallo PR < 300 millisecondi (ms) non sono considerati aritmie clinicamente significative).
   • Inoltre, i seguenti reperti ECG non sono considerati clinicamente significativi in presenza di un ecocardiogramma normale:
   • Deviazione dell'asse sinistro
   • Ingrandimento atriale sinistro
   • Ingrandimento atriale destro
   • Possibile ipertrofia ventricolare sinistra
   • Possibile ipertrofia ventricolare destra
   • Anomalia aspecifica dell'onda T 3.3.7.6 Per la coorte di Fase 1, è richiesta una normale funzione dell'asse surrenalico. Per i partecipanti nella coorte di Fase 2, devono avere un'insufficienza surrenalica controllata da >3 mesi (nessuna modifica nella sostituzione steroidea o nel piano di dosaggio di stress per almeno 3 mesi).
   • Normale funzione dell'asse surrenalico definita come:
   • Cortisolo mattutino (AM) >11 microgrammi/decilitro (dL)
   • Se il cortisolo AM è <11 microgrammi (mcg)/dL, test di stimolazione con cosintropina con aumento a >18
9. Condizioni endocrine: I partecipanti con diabete insipido, diabete mellito o in trattamento con levotiroxina, devono avere un dosaggio e un controllo stabile per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento

10. Solo per la Coorte 1: i partecipanti devono essersi ripresi da qualsiasi procedura chirurgica prima di arruolarsi in questo studio (vedi sotto per esempi di procedure chirurgiche maggiori, intermedie e minori):

    1. I partecipanti con una procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento dovrebbero essere esclusi.
    2. I partecipanti con una procedura chirurgica intermedia entro 14 giorni prima dell'arruolamento dovrebbero essere esclusi.
    3. Per procedure chirurgiche minori (incluso il posizionamento di catetere Broviac o infusaport), i partecipanti non dovrebbero ricevere la prima dose pianificata di bevacizumab fino a quando la ferita non è guarita e siano trascorsi almeno 7 giorni.
    4. Non dovrebbe esserci anticipazione della necessità di procedure chirurgiche maggiori durante il corso dello studio.
11. Gli effetti di L-T3 con chemioterapia sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di L-T3 e chemioterapia. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
12. I partecipanti devono essere arruolati in PNOC COMP se PNOC COMP è aperto all'arruolamento presso l'istituzione di arruolamento.
13. Un genitore/tutore legale o il partecipante deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto e di assenso, se appropriato.

Criteri di esclusione:

1. Solo per la Coorte 1: partecipanti che sono stati precedentemente trattati con BIT in combinazione. Il trattamento individuale con bevacizumab, irinotecan o TMZ non è un criterio di esclusione.
2. Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane prima di entrare nello studio o quelli che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. (I partecipanti che ricevono chemioterapia direttamente nel CSF a dosi non previste come mielosoppressive possono aver ricevuto terapia fino a 7 giorni prima dell'arruolamento).
3. I partecipanti devono essere almeno 7 giorni dopo il completamento della terapia con un agente biologico o a piccole molecole o un agente chemioterapico non mielosoppressivo. Per qualsiasi agente con eventi avversi noti che possono verificarsi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, il periodo prima dell'arruolamento deve essere oltre il tempo durante il quale gli eventi avversi sono noti per verificarsi. Tali partecipanti dovrebbero anche essere discussi con i responsabili dello studio.
4. Radioterapia: Per i partecipanti nella Fase 1 e nella Fase 2 Coorte 1, il tumore designato come "misurabile" per gli scopi del protocollo non deve aver ricevuto radioterapia entro 6 settimane prima dell'ingresso nello studio e la radioterapia focale alle aree di malattia metastatica sintomatica non deve essere somministrata entro 14 giorni dall'ingresso nello studio. Se si verifica una nuova lesione al di fuori del campo di radiazione, il partecipante è idoneo ad arruolarsi in qualsiasi momento dal completamento della radioterapia. Per i partecipanti della Coorte 2, non è richiesto un periodo di washout per la radioterapia.
5. Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
6. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a L-T3 o altri agenti utilizzati nello studio.
7. I partecipanti che assumono qualsiasi farmaco o sostanza che siano forti inibitori o forti induttori degli enzimi CYP450 sono ineleggibili. Poiché le liste di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente una lista aggiornata frequentemente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, al partecipante e/o al genitore/tutore legale verranno spiegati i rischi di interazioni con altri agenti e cosa fare se devono essere prescritti nuovi farmaci o se il partecipante sta considerando.
8. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
9. Le donne in età fertile non devono essere incinte o allattare.
10. I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno ineleggibili se il regime di terapia per l'HIV non è stato stabile per almeno 4 settimane o se c'è intenzione di cambiare il regime entro 8 settimane dall'arruolamento, o se sono gravemente immunocompromessi.
11. Diagnosi di malattia di Graves o altra malattia ipertiroidea preesistente.
12. Partecipanti con grave malnutrizione proteico-calorica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non tollerare la terapia del protocollo.
13. Partecipanti con precedente o attuale malattia cardiovascolare clinica, inclusa storia di insufficienza cardiaca, infarto miocardico, cardiomiopatia o disfunzione sistolica ventricolare al TTE (LVEF <55% o SF <28%), aritmia clinicamente significativa (inclusa fibrillazione atriale, flutter atriale, ectopia ventricolare frequente), malattia vascolare periferica clinicamente significativa.
14. Partecipanti con ipertensione sistemica non controllata (pressione sanguigna sistolica > 95° percentile per età e altezza se il partecipante ha ≤ 17 anni)
15. Partecipanti con diabete mellito non controllato (HbA1c >8%) o diabete insipido non controllato