Liothyronine in combinatie met BIT-regime voor medulloblastoom met of zonder minimale residuele ziekte (PNOC044)

Inclusiecriteria:

1. Fase 1 en Fase 2, Cohort 1:

   Deelnemers moeten histologisch bevestigd medulloblastoom hebben dat recidiverend/progressief is na standaard eerstelijnstherapie. Weefselbevestiging van de medulloblastoomdiagnose is vereist bij de diagnose en niet vereist op het moment van recidief voor deelname aan de studie.

2. Fase 2, Cohort 2: Deelnemers moeten cerebrospinale vloeistof (CSF) hebben met celvrij desoxyribonucleïnezuur (cf-DNA) + beoordeeld in een CLIA-gecertificeerd of protocolgoedgekeurd laboratorium. Na deelname aan de studie zal een ander CSF-monster worden verzameld en centraal geanalyseerd vóór de start van de protocoltherapie om cf-DNA-positiviteit te verifiëren.

3. Bewijs van ziekte:

   Fase 1 en Fase 2, Cohort 1:

   Deelnemers kunnen meetbare of evalueerbare ziekte hebben. Meetbare ziekte: Deelnemers moeten duidelijke restziekte hebben op het moment van inschrijving, gedefinieerd als tumor die meetbaar is in twee loodrechte dimensies op MRI. Evalueerbare ziekte: Diffuse leptomeningeale ziekte OF duidelijk MRI-bewijs van ziekte die mogelijk niet meetbaar is in twee loodrechte dimensies.

   Fase 2, Cohort 2:

   Voor cf-DNA-positieve cohort: Deelnemers hoeven geen meetbare of evalueerbare ziekte te hebben, maar moeten cf-DNA-positiviteit hebben in een CLIA-gecertificeerd of protocolgoedgekeurd laboratorium, zoals hierboven.

4. Eerdere therapie: Deelnemers moeten standaard eerstelijnstherapie voor medulloblastoom hebben ontvangen (met craniospinale bestraling of hooggedoseerde chemotherapie en autologe stamcelredding. Als andere therapie wordt gebruikt, moet dit worden besproken met de studievoorzitters vóór deelname). Deelnemers voor Fase 1 en Fase 2 cohort 1 kunnen verdere chemotherapie en/of radiotherapie hebben ontvangen naast standaard eerstelijnstherapie vóór inschrijving in de studie. Deelnemers binnen Fase 2 cohort 1 moeten ten minste één en maximaal twee recidieven hebben doorgemaakt vóór inschrijving in de studie.
5. Leeftijd 1-25 jaar.
6. Prestatiescore: Karnofsky ≥ 50 voor deelnemers > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor deelnemers ≤16 jaar (zie Bijlage A). Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore.
7. Voor deelnemers die momenteel worden behandeld met levothyroxine (Synthroid), moeten ze een stabiele dosering hebben gedurende minimaal 3 maanden vóór inschrijving.

8. Orgaanfunctie-eisen

   1. Perifere absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1000/kubieke millimeter (mm3)
   2. Bloedplaatjestelling ≥ 75.000/microliter (uL) (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusies ontvangen gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).
   3. Een serumcreatinine < 1,5 institutionele/referentiewaarde bovengrens normaal (ULN) gebaseerd op leeftijd en geslacht

   4. Totale bilirubine ≤ 3 x bovengrens normaal (ULN); bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert, totale bilirubine ≤ 6 x ULN of direct bilirubine ≤ 3 x ULN

      • Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 5 x bovengrens normaal (ULN)
      • Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN. 3.3.7.4 Adequate neurologische functie gedefinieerd als:
      • Deelnemers met een epileptische aandoening kunnen worden ingeschreven als deze goed onder controle is. Deelnemers die niet-enzyminductieve anticonvulsiva gebruiken, kunnen worden uitgesloten vanwege interactie(s) met het studiegeneesmiddel. 3.3.7.5 Adequate cardiale functie gedefinieerd als:
      • Normale linker ventrikel systolische functie op baseline transthoracale echocardiogram (TTE)
      • Normale linker ventrikel systolische functie is gedefinieerd als linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >55% of verkortingsfractie (SF) >28%.

   EN

   • Geen klinisch significante aritmie op baseline ECG (sinusaritmie, sinustachycardie, sinusbradycardie, vroege repolarisatie en 1e-graads atrioventriculair blok wanneer PR-interval < 300 milliseconde (ms) niet worden beschouwd als klinisch significante aritmieën).
   • Bovendien worden de volgende ECG-bevindingen niet als klinisch significant beschouwd in het kader van een normaal echocardiogram:
   • Linker asdeviatie
   • Linker atriale vergroting
   • Rechter atriale vergroting
   • Mogelijke linker ventrikelhypertrofie
   • Mogelijke rechter ventrikelhypertrofie
   • Niet-specifieke T-golfafwijking 3.3.7.6 Voor de Fase 1-cohort is normale adrenale asfunctie vereist. Voor deelnemers in de Fase 2-cohort moet gecontroleerde bijnierinsufficiëntie >3 maanden hebben (geen wijziging in steroïdvervanging of stressdosisplan gedurende ten minste 3 maanden).
   • Normale adrenale asfunctie gedefinieerd als:
   • Ochtend (AM) cortisol >11mcg/deciliter (dL)
   • Als AM cortisol <11 microgram (mcg)/dL, cosyntropine-stimulatietest met stijging naar >18
9. Endocriene aandoeningen: Deelnemers met diabetes insipidus, diabetes mellitus of die worden behandeld met levothyroxine, moeten stabiele dosering en controle hebben gedurende minimaal 3 maanden vóór inschrijving

10. Alleen voor Cohort 1: deelnemers moeten hersteld zijn van elke chirurgische ingreep voordat ze zich inschrijven voor deze studie (zie hieronder voor voorbeelden van grote, intermediaire en kleine chirurgische ingrepen):

    1. Deelnemers met een grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen vóór inschrijving moeten worden uitgesloten.
    2. Deelnemers met een intermediaire chirurgische ingreep binnen 14 dagen vóór inschrijving moeten worden uitgesloten.
    3. Voor kleine chirurgische ingrepen (inclusief Broviac-lijn of infusaportplaatsing) mogen deelnemers de eerste geplande dosis bevacizumab niet ontvangen totdat de wond genezen is en er ten minste 7 dagen zijn verstreken.
    4. Er mag geen anticipatie zijn op de behoefte aan grote chirurgische ingrepen tijdens het verloop van de studie.
11. De effecten van L-T3 met chemotherapie op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat chemotherapie-agentia evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt, bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving, gedurende de duur van de studie en 4 maanden na voltooiing van L-T3- en chemotherapietoediening. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
12. Deelnemers moeten worden ingeschreven voor PNOC COMP als PNOC COMP open is voor aanmelding bij de inschrijvende instelling.
13. Een wettelijke ouder/voogd of deelnemer moet in staat zijn om een schriftelijk geïnformeerde toestemmings- en instemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen, indien van toepassing.

Exclusiecriteria:

1. Alleen voor Cohort 1: deelnemers die eerder zijn behandeld met BIT in combinatie. Behandeling met individueel bevacizumab, irinotecan of TMZ is geen exclusiecriterium.
2. Deelnemers die myelosuppressieve chemotherapie hebben gehad binnen 3 weken vóór deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen door middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. (Deelnemers die chemotherapie rechtstreeks in de CSF ontvangen in doses waarvan niet wordt verwacht dat ze myelosuppressief zijn, kunnen therapie hebben ontvangen tot 7 dagen vóór inschrijving).
3. Deelnemers moeten ten minste 7 dagen zijn sinds de voltooiing van therapie met een biologisch of klein molecuul middel of niet-myelosuppressief chemotherapiemiddel. Voor elk middel met bekende bijwerkingen die meer dan 7 dagen na toediening kunnen optreden, moet de periode vóór inschrijving voorbij de tijd zijn waarin bijwerkingen bekend zijn op te treden. Dergelijke deelnemers moeten ook worden besproken met de studievoorzitters.
4. Bestraling: Voor deelnemers in Fase 1 en Fase 2 Cohort 1 mag de tumor die is aangewezen als "meetbaar" voor protocoldoeleinden geen bestraling hebben ontvangen binnen 6 weken vóór studie-inschrijving en focale bestraling aan gebieden van symptomatische metastatische ziekte mag niet worden gegeven binnen 14 dagen van studie-inschrijving. Als een nieuwe laesie optreedt buiten het bestralingsveld, is de deelnemer in aanmerking om zich op elk tijdstip vanaf voltooiing van bestraling in te schrijven. Voor Cohort 2-deelnemers is er geen vereiste uitwasperiode voor radiotherapie.
5. Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen ontvangen.
6. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als L-T3 of andere middelen gebruikt in de studie.
7. Deelnemers die medicijnen of stoffen ontvangen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van CYP450-enzymen, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen constant veranderen, is het belangrijk om regelmatig een veel bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verstrekken. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures zullen de deelnemer en/of wettelijke ouder of voogd worden voorgelicht over het risico op interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer overweegt.
8. Ongereguleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
10. Mensen met hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking als het hiv-therapieregime niet stabiel is geweest gedurende ten minste 4 weken of als er intentie is om het regime te wijzigen binnen 8 weken na inschrijving, of als ze ernstig immuungecompromitteerd zijn.
11. Diagnose van de ziekte van Graves of andere pre-existente hyperthyreoïde ziekte.
12. Deelnemers met ernstige proteïne-calorie ondervoeding die naar mening van de onderzoeker de protocoltherapie mogelijk niet kunnen verdragen.
13. Deelnemers met eerdere of actieve klinische cardiovasculaire ziekte, waaronder geschiedenis van hartfalen, myocardinfarct, cardiomyopathie of ventriculaire systolische dysfunctie op TTE (LVEF <55% of SF <28%), klinisch significante aritmie (inclusief atriumfibrilleren, atriumflutter, frequente ventriculaire ectopie), klinisch significante perifere vaatziekte.
14. Deelnemers met ongecontroleerde systemische hypertensie (systolische bloeddruk > 95e percentiel voor leeftijd en lengte als deelnemer ≤ 17 jaar oud)
15. Deelnemers met ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c >8%) of ongecontroleerde diabetes insipidus