Liothyronin i kombination med BIT-regimet til medulloblastom med eller uden minimal resttilstand (PNOC044)

Inklusionskriterier:

1. Fase 1 og Fase 2, Kohorte 1:

   Deltagere skal have histologisk bekræftet medulloblastom, der er tilbagefaldet/progressivt efter standard førstehåndsbehandling. Vævsbekræftelse af medulloblastomdiagnose er påkrævet ved diagnosen og ikke påkrævet på tidspunktet for tilbagefald for indgang i studiet.

2. Fase 2, Kohorte 2: Deltagere skal have cerebrospinalvæske (CSF) med celleribose nukleinsyre (cf-DNA) + vurderet i et CLIA-certificeret eller protokol-godkendt laboratorium. Efter indgang i studiet vil en anden CSF-prøve blive indsamlet og analyseret centralt før start af protokolterapi for at verificere cf-DNA-positivitet.

3. Tegn på sygdom:

   Fase 1 og Fase 2, Kohorte 1:

   Deltagere kan enten have målbar eller evaluerbar sygdom Målbar sygdom: Deltagere skal have tydelig residual sygdom på indmeldelsestidspunktet, defineret som tumor, der er målbar i to vinkelrette dimensioner på MRI Evaluérbar sygdom: Diffus leptomeningeal sygdom ELLER tydeligt MRI-bevis for sygdom, der muligvis ikke er målbar i to vinkelrette dimensioner.

   Fase 2, Kohorte 2:

   For cf-DNA positiv kohorte: Deltagere skal ikke have målbar eller evaluerbar sygdom, men skal have cf-DNA-positivitet i et CLIA-certificeret eller protokol-godkendt laboratorium, som ovenfor.

4. Tidligere terapi: Deltagere skal have modtaget standard førstehåndsbehandling for medulloblastom (enten med kraniospinal stråling eller højdosis kemoterapi og autolog stamcelletekning. Hvis anden terapi anvendes, skal det diskuteres med studieledere før deltagelse). Deltagere for Fase 1 og Fase 2 kohorte 1 kan have modtaget yderligere kemoterapi og/eller stråleterapi ud over standard førstehåndsbehandling før forsøgsindmelding. Deltagere inden for Fase 2 kohorte 1 skal have oplevet mindst ét og højst to tilbagefald før studiet indmelding.
5. Alder 1-25 år.
6. Præstationsscore: Karnofsky ≥ 50 for deltagere > 16 år og Lansky ≥ 50 for deltagere ≤16 år (se Bilag A). Deltagere, der ikke kan gå på grund af lammelse, men som er i kørestol, vil blive betragtet som ambulante til formålet med at vurdere præstationsscoren.
7. For de deltagere, der i øjeblikket behandles med levothyroxin (Synthroid), skal de have stabil dosering i mindst 3 måneder før indmelding.

8. Organfunktionskrav

   1. Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/kubikmillimeter (mm3)
   2. Pladeantal ≥ 75.000/mikroliter (uL) (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage pladetransfusioner i mindst 7 dage før indmelding).
   3. Et serumkreatinin < 1,5 institutionel/referenceområde øvre normalgrænse (ULN) baseret på alder og køn

   4. Total bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN); i tilstedeværelse af Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 6 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 3 x ULN

      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN)
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN. 3.3.7.4 Tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som:
      • Deltagere med anfaldslidelse kan inkluderes, hvis den er velkontrolleret. Deltagere på ikke-enzyminducerende antikonvulsiva kan udelukkes afhængigt af interaktion(er) med studielægemidlet. 3.3.7.5 Tilstrækkelig kardial funktion defineret som:
      • Normal venstre ventrikel systolisk funktion på baseline transtorakal ekkokardiogram (TTE)
      • Normal venstre ventrikel systolisk funktion er defineret som venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >55% eller forkortelsesfraktion (SF) >28%.

   OG

   • Ingen klinisk signifikant arytmi på baseline EKG (sinusarytmi, sinustakykardi, sinusbradykardi, tidlig repolarisering og 1. grad atrioventrikulær blok, når PR-interval < 300 millisekund (ms) ikke betragtes som klinisk signifikante arytmier).
   • Derudover betragtes følgende EKG-fund ikke som klinisk signifikante i forbindelse med et normalt ekkokardiogram:
   • Venstre akseafvigelse
   • Venstre atrieforstørrelse
   • Højre atrieforstørrelse
   • Mulig venstre ventrikelhypertrofi
   • Mulig højre ventrikelhypertrofi
   • Ikke-specifik T-bølgeabnormitet 3.3.7.6 For Fase 1 kohorten kræves normal adrenal aksefunktion. For de deltagere i Fase 2 kohorten, skal have kontrolleret adrenal insufficiens >3 måneder (ingen ændring i steroidersætning eller stressdosisplan i mindst 3 måneder).
   • Normal adrenal aksefunktion defineret som:
   • Morgen (AM) kortisol >11mcg/deciliter (dL)
   • Hvis AM kortisol er <11 mikrogram (mcg)/dL, kosyntropinstimuleringstest med stigning til >18
9. Endokrine tilstande: Deltagere med diabetes insipidus, diabetes mellitus eller behandlet med levothyroxin, skal have stabil dosering og kontrol i mindst 3 måneder før indmelding

10. Kun for Kohorte 1: deltagere skal være kommet sig efter enhver kirurgisk procedure før indmelding på dette studie (se nedenfor for eksempler på større, mellemstore og mindre kirurgiske procedurer):

    1. Deltagere med en større kirurgisk procedure inden for 28 dage før indmelding bør udelukkes.
    2. Deltagere med en mellemstor kirurgisk procedure inden for 14 dage før indmelding bør udelukkes.
    3. For mindre kirurgiske procedurer (inklusive Broviac-linje eller infusaportplacering), skal deltagere ikke modtage den første planlagte dosis bevacizumab, før såret er helet og mindst 7 dage er forløbet.
    4. Der skal ikke være forventning om behov for større kirurgiske procedurer under studiet.
11. Virkningerne af L-T3 med kemoterapi på det udviklende menneskefoster er ukendte. Af denne grund og fordi kemoterapimidler samt andre terapeutiske midler brugt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge adækkat prævention (hormonel eller barriere fødselskontrolmetode; afholdenhed) før studiestart, i løbet af studiedeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af L-T3 og kemoterapigivning. Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge med det samme.
12. Deltagere skal tilmeldes PNOC COMP, hvis PNOC COMP er åben for rekruttering på den tilmeldende institution.
13. En juridisk forælder/værge eller deltager skal være i stand til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og assent-dokument, som relevant.

Eksklusionskriterier:

1. Kun for Kohorte 1: deltagere, der tidligere er blevet behandlet med BIT i kombination. Behandling med individuel bevacizumab, irinotecan eller TMZ er ikke et eksklusionskriterium.
2. Deltagere, der har haft myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger før indgang i studiet, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. (Deltagere, der modtager kemoterapi direkte i CSF ved doser, der ikke forventes at være myelosuppressive, kan have modtaget terapi op til 7 dage før indmelding).
3. Deltagere skal være mindst 7 dage siden afslutning af terapi med et biologisk eller småmolekylemiddel eller ikke-myelosuppressivt kemoterapimidler. For ethvert middel med kendte bivirkninger, der kan forekomme ud over 7 dage efter administration, skal perioden før indmelding være ud over den tid, hvor bivirkninger er kendt for at forekomme. Sådanne deltagere bør også diskuteres med studieledere.
4. Stråling: For deltagere på Fase 1 og Fase 2 Kohorte 1, må tumoren udpeget som "målbar" til protokolformål ikke have modtaget stråling inden for 6 uger før studieindgang, og fokal stråling til områder med symptomatisk metastatisk sygdom må ikke gives inden for 14 dage af studieindgang. Hvis en ny læsion opstår uden for strålingsfeltet, er deltageren berettiget til at tilmelde sig på ethvert tidspunkt fra afslutning af stråling. For Kohorte 2 deltagere er der ikke påkrævet udvaskning for stråleterapi.
5. Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler.
6. Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som L-T3 eller andre midler brugt i studiet.
7. Deltagere, der modtager nogen medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller stærke induktorer af CYP450-enzymer, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give denne information. Som en del af indmeldelses/informeret samtykkeprocedurerne vil deltageren og/eller juridisk forælder eller værge blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler og hvad der skal gøres, hvis ny medicin skal ordineres, eller hvis deltageren overvejer.
8. Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion.
9. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende.
10. Human immundefektvirus- (HIV) positive deltagere vil være uegnede, hvis HIV-terapiregime ikke har været stabilt i mindst 4 uger, eller der er intention om at ændre regimen inden for 8 uger efter indmelding, eller hvis de er alvorligt immunkompromitterede.
11. Diagnose af Graves sygdom eller anden præeksisterende hyperthyreoid sygdom.
12. Deltagere med alvorlig proteinkaloriunderernæring, som efter forskerens mening muligvis ikke tåler protokolterapi.
13. Deltagere med tidligere eller aktiv klinisk kardiovaskulær sygdom, inklusive historie med hjertesvigt, myokardieinfarkt, kardiomyopati eller ventrikulær systolisk dysfunktion på TTE (LVEF <55% eller SF <28%), klinisk signifikant arytmi (inklusive atrieflimren, atrieflagren, hyppig ventrikulær ektopi), klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
14. Deltagere med ukontrolleret systemisk hypertension (systolisk blodtryk > 95. percentil for alder og højde, hvis deltager er ≤ 17 år)
15. Deltagere med ukontrolleret diabetes mellitus (HbA1c >8%) eller ukontrolleret diabetes insipidus