Liothyronin i kombination med BIT-regimen för medulloblastom med eller utan minimal residual sjukdom (PNOC044)

Inklusionskriterier:

1. Fas 1 och Fas 2, Kohort 1:

   Deltagare måste ha histologiskt bekräftad medulloblastom som har återfallit/progresserat efter standardbehandling vid diagnos. Vävnadsbekräftelse av medulloblastomdiagnos krävs vid diagnosen och krävs inte vid tidpunkten för återfall för inträde i studien.

2. Fas 2, Kohort 2: Deltagare måste ha cerebrospinalvätska (CSF) med cellfritt deoxiribonukleinsyra (cf-DNA) + analyserat i ett CLIA-certifierat eller protokollgodkänt laboratorium. Efter inträde i studien kommer ett annat CSF-prov att samlas in och analyseras centralt före start av protokollterapi för att verifiera cf-DNA-positivitet.

3. Bevis på sjukdom:

   Fas 1 och Fas 2, Kohort 1:

   Deltagare kan ha antingen mätbar eller utvärderbar sjukdom. Mätbar sjukdom: Deltagare måste ha tydlig kvarvarande sjukdom vid tidpunkten för inkludering, definierad som tumör som är mätbar i två vinkelräta dimensioner på MRI. Utvärderbar sjukdom: Diffus leptomeningeal sjukdom ELLER tydligt MRI-bevis på sjukdom som kanske inte är mätbar i två vinkelräta dimensioner.

   Fas 2, Kohort 2:

   För cf-DNA-positiv kohort: Deltagare krävs inte ha mätbar eller utvärderbar sjukdom men måste ha cf-DNA-positivitet i ett CLIA-certifierat eller protokollgodkänt laboratorium, enligt ovan.

4. Tidigare terapi: Deltagare måste ha fått standardbehandling vid diagnos för medulloblastom (antingen med kraniospinal strålning eller högdoskemoterapi och autolog stamcellsräddning. Om annan terapi använts måste detta diskuteras med studieledarna före deltagande). Deltagare för Fas 1 och Fas 2 kohort 1 kan ha fått ytterligare kemoterapi och/eller strålbehandling utöver standardbehandling vid diagnos före studieinkludering. Deltagare inom Fas 2 kohort 1 måste ha upplevt minst ett, och högst två, återfall före studieinkludering.
5. Ålder 1–25 år.
6. Prestandapoäng: Karnofsky ≥ 50 för deltagare > 16 år och Lansky ≥ 50 för deltagare ≤ 16 år (se bilaga A). Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter i rullstol, kommer att betraktas som gångföra för bedömning av prestandapoängen.
7. För de deltagare som för närvarande behandlas med levotyroxin (Synthroid) måste de ha stabil dosering i minst 3 månader före inkludering.

8. Organfunktionskrav

   1. Perifer absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/kubikmillimeter (mm3)
   2. Trombocytantal ≥ 75 000/mikroliter (μL) (transfusionsoberoende, definierat som inte ha fått trombocyt-transfusioner under minst 7 dagar före inkludering).
   3. Ett serumkreatinin < 1,5 gånger institutionell/referensintervalls övre normalgräns (ULN) baserat på ålder och kön

   4. Total bilirubin ≤ 3 × övre normalgränsen (ULN); vid förekomst av Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 6 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 3 × ULN

      • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 5 × övre normalgränsen (ULN)
      • Aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 × ULN. 3.3.7.4 Tillräcklig neurologisk funktion definierad som:
      • Deltagare med epilepsi kan inkluderas om den är väl kontrollerad. Deltagare på icke-enzyminducerande antikonvulsiva kan uteslutas beroende på interaktion(er) med studieläkemedlet. 3.3.7.5 Tillräcklig hjärtfunktion definierad som:
      • Normal systolisk vänsterkammarfunktion vid baslinjetranstorakal ekkardiografi (TTE)
      • Normal systolisk vänsterkammarfunktion definieras som vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) > 55 % eller förkortningsfraktion (SF) > 28 %.

   OCH

   • Ingen kliniskt signifikant arytmi på baslinje-EKG (sinusarytmi, sinustakykardi, sinusbradykardi, tidig repolarisering och förstagrads AV-block när PR-intervallet < 300 millisekunder (ms) anses inte vara kliniskt signifikanta arytmier).
   • Dessutom anses följande EKG-fynd inte vara kliniskt signifikanta i samband med ett normalt ekkardiogram:
   • Vänsteraxelavvikelse
   • Förmaksförstoring vänster
   • Förmaksförstoring höger
   • Möjlig vänsterkammarhypertrofi
   • Möjlig högerkammarhypertrofi
   • Icke-specifik T-vågsavvikelse 3.3.7.6 För Fas 1-kohorten krävs normal adrenalaxelfunktion. För de deltagare i Fas 2-kohorten måste ha kontrollerad binyrelsvikt > 3 månader (ingen förändring i steroidersättning eller stressdoseringsplan under minst 3 månader).
   • Normal adrenalaxelfunktion definierad som:
   • Morgon (AM)-kortisol > 11 mcg/deciliter (dL)
   • Om AM-kortisol är < 11 mikrogram (mcg)/dL, kosyntropinstimulationstest med ökning till > 18
9. Endokrina tillstånd: Deltagare med diabetes insipidus, diabetes mellitus eller som behandlas med levotyroxin måste ha stabil dosering och kontroll i minst 3 månader före inkludering

10. Endast för Kohort 1: deltagare måste ha återhämtat sig från eventuell kirurgisk procedur innan de ingår i denna studie (se nedan för exempel på stora, intermediära och mindre kirurgiska ingrepp):

    1. Deltagare med en stor kirurgisk procedur inom 28 dagar före inkludering bör uteslutas.
    2. Deltagare med en intermediär kirurgisk procedur inom 14 dagar före inkludering bör uteslutas.
    3. För mindre kirurgiska ingrepp (inklusive Broviac-linje eller infusaportplacering) bör deltagare inte få den första planerade dosen bevacizumab förrän såret är läkt och minst 7 dagar har förflutit.
    4. Det bör inte finnas någon förväntan om behov av stora kirurgiska ingrepp under studieperioden.
11. Effekterna av L-T3 med kemoterapi på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapeutiska läkemedel samt andra terapeutiska läkemedel som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonellt eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde, under hela studieperioden och 4 månader efter avslutad L-T3- och kemoterapibehandling. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
12. Deltagare måste inkluderas i PNOC COMP om PNOC COMP är öppen för rekrytering på inkluderande institution.
13. En laglig förälder/vårdnadshavare eller deltagare måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och medgivandedokument, såsom lämpligt.

Exklusionskriterier:

1. Endast för Kohort 1: deltagare som tidigare har behandlats med BIT i kombination. Behandling med enskild bevacizumab, irinotekan eller TMZ är inte ett exklusionskriterium.
2. Deltagare som har fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats för mer än 4 veckor sedan. (Deltagare som får kemoterapi direkt i CSF i doser som inte förväntas vara myelosuppressiva kan ha fått terapi upp till 7 dagar före inkludering).
3. Deltagare måste vara minst 7 dagar sedan avslutad terapi med ett biologiskt eller småmolekylärt läkemedel eller icke-myelosuppressivt kemoterapeutiskt läkemedel. För alla läkemedel med kända biverkningar som kan uppstå efter 7 dagar efter administrering måste perioden före inkludering vara bortom den tid under vilken biverkningar är kända att uppstå. Sådana deltagare bör också diskuteras med studieledarna.
4. Strålning: För deltagare i Fas 1 och Fas 2 Kohort 1 får tumören som är utsedd som "mätbar" för protokolländamål inte ha fått strålning inom 6 veckor före studieinträde och fokal strålning till områden med symptomatisk metastatisk sjukdom får inte ges inom 14 dagar från studieinträde. Om en ny lesion uppstår utanför strålfältet är deltagaren berättigad att inkluderas vid vilken tidpunkt som helst från avslutad strålning. För Kohort 2-deltagare finns inget krav på uttvättning för strålterapi.
5. Deltagare som får några andra experimentella läkemedel.
6. Historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som L-T3 eller andra läkemedel som används i studien.
7. Deltagare som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller starka induktorer av CYP450-enzymer är icke-berättigade. Eftersom listorna över dessa läkemedel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Physicians' Desk Reference kan också tillhandahålla denna information. Som en del av inkluderings-/informationssamtyckeprocedurerna kommer deltagaren och/eller den lagliga föräldern eller vårdnadshavaren att rådges om risken för interaktioner med andra läkemedel och vad som ska göras om nya läkemedel behöver ordineras eller om deltagaren överväger.
8. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion.
9. Kvinnor i fertil ålder får inte vara gravida eller amma.
10. Human immunbristvirus- (HIV) positiva deltagare kommer att vara icke-berättigade om HIV-terapiregimen inte har varit stabil i minst 4 veckor eller om det finns avsikt att ändra regimen inom 8 veckor efter inkludering, eller om de är svårt immunsupprimerade.
11. Diagnos av Graves sjukdom eller annan förekommande hyperthyreos.
12. Deltagare med svår proteinkaloriundernäring som enligt utredaren kanske inte tolererar protokollterapi.
13. Deltagare med tidigare eller aktiv klinisk kardiovaskulär sjukdom, inklusive historia av hjärtsvikt, hjärtinfarkt, kardiomyopati eller ventrikulär systolisk dysfunktion på TTE (LVEF < 55 % eller SF < 28 %), kliniskt signifikant arytmi (inklusive atrieflimmer, atrial fladder, frekvent ventrikulär ektopi), kliniskt signifikant perifer vaskulär sjukdom.
14. Deltagare med okontrollerad systemisk hypertoni (systoliskt blodtryck > 95:e percentilen för ålder och längd om deltagaren är ≤ 17 år)
15. Deltagare med okontrollerad diabetes mellitus (HbA1c > 8 %) eller okontrollerad diabetes insipidus