Liothyronin in Kombination mit dem BIT-Regime für Medulloblastom mit oder ohne minimale Resterkrankung (PNOC044)

Einschlusskriterien:

1. Phase 1 und Phase 2, Kohorte 1:

   Teilnehmer müssen histologisch bestätigtes Medulloblastom haben, das nach Standard-Ersttherapie rezidiviert/progredient ist. Eine Gewebebestätigung der Medulloblastom-Diagnose ist bei Diagnosestellung erforderlich, jedoch nicht zum Zeitpunkt des Rezidivs für die Studienteilnahme.

2. Phase 2, Kohorte 2: Teilnehmer müssen Liquor cerebrospinalis (CSF) mit zellfreier Desoxyribonukleinsäure (cf-DNA) + haben, die in einem CLIA-zertifizierten oder protokollgenehmigten Labor untersucht wurde. Nach Studieneinschluss wird eine weitere CSF-Probe gesammelt und vor Beginn der Protokolltherapie zentral analysiert, um die cf-DNA-Positivität zu bestätigen.

3. Nachweis von Erkrankung:

   Phase 1 und Phase 2, Kohorte 1:

   Teilnehmer können entweder messbare oder bewertbare Erkrankung haben. Messbare Erkrankung: Teilnehmer müssen bei Einschluss klare Resterkrankung haben, definiert als Tumor, der in zwei senkrechten Dimensionen auf MRT messbar ist. Bewertbare Erkrankung: Diffuse leptomeningeale Erkrankung ODER klarer MRT-Nachweis von Erkrankung, die möglicherweise nicht in zwei senkrechten Dimensionen messbar ist.

   Phase 2, Kohorte 2:

   Für cf-DNA-positive Kohorte: Teilnehmer müssen keine messbare oder bewertbare Erkrankung haben, müssen jedoch cf-DNA-Positivität in einem CLIA-zertifizierten oder protokollgenehmigten Labor haben, wie oben beschrieben.

4. Vorherige Therapie: Teilnehmer müssen Standard-Ersttherapie für Medulloblastom erhalten haben (entweder mit kraniospinaler Bestrahlung oder hochdosierter Chemotherapie und autologer Stammzellrettung. Bei Verwendung anderer Therapien muss dies vor Teilnahme mit den Studienleitern besprochen werden). Teilnehmer für Phase 1 und Phase 2 Kohorte 1 können vor Studieneinschluss weitere Chemotherapie und/oder Strahlentherapie über die Standard-Ersttherapie hinaus erhalten haben. Teilnehmer in Phase 2 Kohorte 1 müssen vor Studieneinschluss mindestens ein, höchstens zwei Rezidive erlebt haben.
5. Alter 1-25 Jahre.
6. Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Teilnehmer ≤16 Jahre (siehe Anhang A). Teilnehmer, die aufgrund von Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung des Leistungsstatus als gehfähig.
7. Für Teilnehmer, die derzeit mit Levothyroxin (Synthroid) behandelt werden, müssen sie mindestens 3 Monate vor Einschluss eine stabile Dosierung haben.

8. Organfunktionsanforderungen

   1. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/Kubikmillimeter (mm3)
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/Mikroliter (uL) (transfusionsunabhängig, definiert als mindestens 7 Tage vor Einschluss keine Thrombozytentransfusionen erhaltend).
   3. Ein Serumkreatinin < 1,5-fache der institutionellen/Referenzbereich-Obergrenze (ULN) basierend auf Alter und Geschlecht

   4. Gesamtbilirubin ≤ 3 x obere Grenze des Normbereichs (ULN); bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms, Gesamtbilirubin ≤ 6 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 3 x ULN

      • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 x obere Grenze des Normbereichs (ULN)
      • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN. 3.3.7.4 Ausreichende neurologische Funktion definiert als:
      • Teilnehmer mit Anfallsleiden können eingeschlossen werden, wenn gut kontrolliert. Teilnehmer mit nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva können aufgrund von Interaktion(en) mit dem Studienmedikament ausgeschlossen werden. 3.3.7.5 Ausreichende kardiale Funktion definiert als:
      • Normale linksventrikuläre systolische Funktion im basalen transthorakalen Echokardiogramm (TTE)
      • Normale linksventrikuläre systolische Funktion ist definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >55% oder Verkürzungsfraktion (SF) >28%.

   UND

   • Keine klinisch signifikante Arrhythmie im basalen EKG (Sinusarrhythmie, Sinustachykardie, Sinusbradykardie, frühe Repolarisation und AV-Block 1. Grades, wenn PR-Intervall < 300 Millisekunden (ms) werden nicht als klinisch signifikante Arrhythmien betrachtet).
   • Darüber hinaus gelten die folgenden EKG-Befunde bei normalem Echokardiogramm nicht als klinisch signifikant:
   • Linkslagetyp
   • Linksatriumvergrößerung
   • Rechtsatriumvergrößerung
   • Mögliche linksventrikuläre Hypertrophie
   • Mögliche rechtsventrikuläre Hypertrophie
   • Unspezifische T-Wellen-Anomalie 3.3.7.6 Für die Phase-1-Kohorte ist normale Nebennierenachsenfunktion erforderlich. Für Teilnehmer in der Phase-2-Kohorte müssen kontrollierte Nebenniereninsuffizienz >3 Monate bestehen (keine Änderung der Steroidersatz- oder Stressdosisplanung für mindestens 3 Monate).
   • Normale Nebennierenachsenfunktion definiert als:
   • Morgens (AM) Cortisol >11mcg/Deziliter (dL)
   • Wenn AM-Cortisol <11 Mikrogramm (mcg)/dL, Cosyntropin-Stimulationstest mit Anstieg auf >18
9. Endokrine Bedingungen: Teilnehmer mit Diabetes insipidus, Diabetes mellitus oder Levothyroxin-Behandlung müssen mindestens 3 Monate vor Einschluss stabile Dosierung und Kontrolle haben.

10. Nur für Kohorte 1: Teilnehmer müssen sich von jedem chirurgischen Eingriff erholt haben, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden (siehe unten für Beispiele von großen, mittleren und kleinen chirurgischen Eingriffen):

    1. Teilnehmer mit einem großen chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss sollten ausgeschlossen werden.
    2. Teilnehmer mit einem mittleren chirurgischen Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss sollten ausgeschlossen werden.
    3. Für kleine chirurgische Eingriffe (einschließlich Broviac-Katheter- oder Infusaport-Platzierung) sollten Teilnehmer die erste geplante Dosis Bevacizumab erst erhalten, wenn die Wunde verheilt ist und mindestens 7 Tage vergangen sind.
    4. Es sollte keine Erwartung für große chirurgische Eingriffe während des Studienverlaufs bestehen.
11. Die Auswirkungen von L-T3 mit Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapeutika sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der L-T3- und Chemotherapieverabreichung zustimmen. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.
12. Teilnehmer müssen in PNOC COMP eingeschlossen werden, wenn PNOC COMP an der einschließenden Institution für die Rekrutierung geöffnet ist.
13. Ein gesetzlicher Elternteil/Vormund oder Teilnehmer muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, je nachdem.

Ausschlusskriterien:

1. Nur für Kohorte 1: Teilnehmer, die zuvor mit BIT in Kombination behandelt wurden. Behandlung mit individuellem Bevacizumab, Irinotecan oder TMZ ist kein Ausschlusskriterium.
2. Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben. (Teilnehmer, die Chemotherapie direkt in den CSF in Dosen erhalten, die nicht myelosuppressiv erwartet werden, können bis zu 7 Tage vor Einschluss Therapie erhalten haben).
3. Teilnehmer müssen mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen oder kleinen Molekülwirkstoff oder nicht-myelosuppressiven Chemotherapeutikum sein. Für jeden Wirkstoff mit bekannten unerwünschten Ereignissen, die länger als 7 Tage nach Verabreichung auftreten können, muss der Zeitraum vor Einschluss über die Zeit hinausgehen, in der unerwünschte Ereignisse bekannt sind. Solche Teilnehmer sollten auch mit den Studienleitern besprochen werden.
4. Bestrahlung: Für Teilnehmer in Phase 1 und Phase 2 Kohorte 1 darf der Tumor, der für Protokollzwecke als "messbar" bezeichnet wird, innerhalb von 6 Wochen vor Studieneintritt keine Bestrahlung erhalten haben, und fokale Bestrahlung von Bereichen symptomatischer metastatischer Erkrankung darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt verabreicht werden. Wenn eine neue Läsion außerhalb des Bestrahlungsfeldes auftritt, ist der Teilnehmer zu jedem Zeitpunkt nach Abschluss der Bestrahlung einschlussfähig. Für Kohorte-2-Teilnehmer gibt es keine erforderliche Auswaschzeit für Strahlentherapie.
5. Teilnehmer, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten.
6. Anamnese allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie L-T3 oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zugeschrieben werden.
7. Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzymen sind, sind nicht geeignet. Da die Listen dieser Wirkstoffe sich ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Nachschlagewerke wie der Physicians' Desk Reference können ebenfalls diese Informationen liefern. Als Teil der Einschluss-/Einwilligungsverfahren werden der Teilnehmer und/oder der gesetzliche Elternteil oder Vormund über das Risiko von Interaktionen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer dies in Erwägung zieht.
8. Unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion.
9. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
10. HIV-positive Teilnehmer sind nicht geeignet, wenn das HIV-Therapieregime nicht mindestens 4 Wochen stabil war oder beabsichtigt ist, das Regime innerhalb von 8 Wochen nach Einschluss zu ändern, oder wenn sie schwer immungeschwächt sind.
11. Diagnose von Morbus Basedow oder anderer vorbestehender Schilddrüsenüberfunktionserkrankung.
12. Teilnehmer mit schwerer Protein-Kalorien-Mangelernährung, die nach Meinung des Prüfers die Protokolltherapie möglicherweise nicht tolerieren.
13. Teilnehmer mit früherer oder aktiver klinischer kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich Anamnese von Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie oder ventrikulärer systolischer Dysfunktion im TTE (LVEF <55% oder SF <28%), klinisch signifikanter Arrhythmie (einschließlich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, häufiger ventrikulärer Extrasystolie), klinisch signifikanter peripherer Gefäßerkrankung.
14. Teilnehmer mit unkontrollierter systemischer Hypertonie (systolischer Blutdruck > 95. Perzentile für Alter und Größe, wenn Teilnehmer ≤ 17 Jahre alt)
15. Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes mellitus (HbA1c >8%) oder unkontrolliertem Diabetes insipidus